Первичные желчные кислоты


Желчные кислоты: сдать анализ в "ГЕМОХЕЛП"

Желчные кислоты  тетрациклические монокарбоновые оксикислоты из класса стероидов. По химической природе являются производными холановой кислоты. Представляют собой основной конечный продукт метаболизма холестерина. Желчные кислоты образуются в печени и выделяются с желчью, как в свободном виде, так и как парные соединения (парные или конъюгированные желчные кислоты) с глицином и таурином. Глицин и таурин связаны с желчными кислотами пептидными связями. В желчи человека в основном содержатся холевая, дезоксихолевая и хенодезоксихолевая. Кроме того, в малых количествах присутствуют литохолевая, аллохолевая и уреодезоксихолевые кислоты. В гепатоцитах из холестерина синтезируются непосредственно хенодезоксихолевая и холевая кислоты  первичные желчные кислоты?. После выделения желчи в кишечник при действии ферментов кишечной микрофлоры из первичных желчных кислот образуются литохолевая и дезоксихолевая кислоты  вторичные желчные кислоты. Они всасываются из кишечника, с кровью воротной вены попадают в печень, а затем в желчь. Следует отметить, что микроорганизмы кишечника образуют около 20 разных вторичных желчных кислот, но всасываются в заметных количествах только дезоксихолевая и, в меньшей степени, литохолевая кислоты; остальные выводятся из организма.
В связи с наличием в структуре α-гидроксильных групп желчные кислоты и их соли являются амфифильными соединениями и обладают свойствами детергентов. Основные функции кислот заключаются в образовании мицелл, эмульгировании жиров и солюбилизации липидов в кишечнике, что повышает эффективность действия панкреатической липазы и способствует всасыванию липидов. Желчные кислоты также участвуют в регуляции синтеза холестерина, сводя к минимуму нарастание или недостаток холестерина в организме, и регуляции образования и выделения желчи. Обнаружено их выраженное влияние на функциональное состояние различных отделов нервной системы. Определено, что они действуют как поверхностно-активные вещества внутренней среды организма: не проходят через мембраны, но регулируют мембранные процессы клеток и внутриклеточных структур.

При нарушении желчеобразования или выделения желчи (например, вследствие закупорки желчного протока желчным камнем) условия переваривания жиров и всасывания продуктов гидролиза ухудшаются, и значительная их часть выводится из организма. Жирорастворимые витамины при этом также не всасываются, что приводит к развитию гиповитаминоза.
Анализ крови показан пациентам с нарушенной выделительной функцией печени. Увеличение количества желчных кислот возможно даже при слабо выраженных отклонениях. Уровень растет при холестазе (в первую очередь, с длительным течением), который развивается на фоне первичного биллиарного цирроза. Еще одна причина повышения титра — недостаточное выделение желчи при лечении фармпрепаратами, анализы также позволяют подтвердить или исключить:

  • подпеченочную желтуху,
  • алкогольное поражение печени,
  • гепатитоподобный синдром у младенцев,
  • вирусный или токсический гепатит,
  • муковисцидоз,
  • врожденное заращение желчных протоков,
  • острый холецистит.

Строго натощак – необходимо воздержаться от приема пищи в течение 8-12 часов.

Желчные кислоты | это... Что такое Желчные кислоты?

Же́лчные кисло́ты (синонимы: жёлчные кислоты[1], холевые кислоты, холиевые кислоты, холеновые кислоты) — монокарбоновые гидроксикислоты из класса стероидов.

Желчные кислоты — производные холановой кислоты С23Н39СООН, отличающиеся тем, что к её кольцевой структуре присоединены гидроксильные группы.

Желчные кислоты человека

Основными типами желчных кислот, имеющимися в организме человека, являются так называемые первичные желчные кислоты (первично секретируемые печенью): холевая кислота (3α, 7α, 12α-триокси-5β-холановая кислота) и хенодезоксихолевая кислота (3α, 7α-диокси-5β-холановая кислота), а также вторичные (образуются из первичных желчных кислот в толстой кишке под действием кишечной микрофлоры): дезоксихолевая кислота (3α, 12α-диокси-5β-холановая кислота), литохолевая (3α-маноокси-5β-холановая кислота), аллохолевая и урсодезоксихолевая кислоты. Из вторичных в кишечно-печёночной циркуляции во влияющем на физиологию количестве участвует только дезоксихолевая кислота, всасываемая в кровь и секретируемая затем печенью в составе желчи.

Аллохолевая, урсодезоксихолевая и литохолевая кислоты являются стереоизомерами холевой и дезоксихолевой кислот.

Все желчные кислоты человека имеют в составе своих молекул 24 атома углерода.

В желчи желчного пузыря человека желчные кислоты представлены так называемыми парными кислотами: гликохолевой, гликодезоксихолевой, гликохенодезоксихолевой, таурохолевой, тауродезоксихолевой и таурохенодезоксихолевой кислотой — соединениями (конъюгатами) холевой, дезоксихолевой и хенодезоксихолевой кислот с глицином и таурином.[2][3][4]

Желчные кислоты животных

Молекулы большинства желчных кислот включают 24 атома углерода. Однако встречаются желчные кислоты, молекулы которых имеют 27 или 28 атомов углерода. Структура доминирующих желчных кислот у различных видов животных отличается. В желчных кислотах млекопитающих характерно наличие в молекуле 24 атомов углерода, у некоторых земноводных — 27 атомов.

Холевая кислота имеется в желчи козы и антилопы (и человека), β-фокохолевая — у тюленя и моржа, нутрихолевая — у бобра, аллохолевая — у леопарда, битохолевая — у змеи, α-мурихолевая и β-мурихолевая — у крысы, гиохолевая и β-гиодезоксихолевая — у свиньи, α-гиодезоксихолевая — у свиньи и кабана, дезоксихолевая — у быка, оленя, собаки, овцы, козы и кролика (и человека), хенодезоксихолевая — у гуся, быка, оленя, собаки, овцы, козы и кролика (и человека), буфодезокихолевая — у жабы, α-лагодезоксихолевая — у кролика, литохолевая — у кролика и быка (и человека).[5]

Рефлюкс-гастрит

Рефлюкс-гастрит по современной классификации относится к хроническим гастритам типа С. Одной из причиной, его вызывающих, является попадание компонентов содержимого двенадцатиперстной кишки, в том числе желчных кислот, в желудок при дуоденогастральном рефлюксе. Длительное воздействие желчных кислот, лизолецитина, панкреатического сока на слизистую оболочку желудка вызывают дистрофические и некробиотические изменения поверхностного эпителия желудка.[6]

В качестве лекарственного средств, уменьшающего патологическое влияние желчных кислот при дуоденогастральном рефлюксе, применяется урсодезоксихолевая кислота, которая при реасорбции желчных кислот в кишечнике изменяет пул желчных кислот, участвующих в кишечно-печёночной циркуляции с более гидрофобных и потенциально токсичных на менее токсичные, в большей степени растворимых в воде и в меньшей степени раздражаюших слизистую оболочку желудка.[6]

Дуоденогастральноэзофагеальный рефлюкс

Желчные кислоты попадают на слизистую оболочку пищевода вследствие дуоденальногастральных и гастроэзофагеальных рефлюксов, вместе называемых дуоденогастральноэзофагеальным. Конъюгированные желчные кислоты, и, в первую очередь, конъюгаты с таурином обладают более значительным повреждающим эффектом на слизистую пищевода при кислом рН в полости пищевода. Неконъюгированные желчные кислоты, представленные в верхних отделах пищеварительного тракта, в основном, ионизированными формами, легче проникают через слизистую оболочку пищевода и, как следствие, более токсичны при нейтральном и слабощелочном рН. Таким образом, забрасывающие желчные кислоты в пищевод рефлюксы, могут быть кислыми, некислыми и даже щелочными и поэтому для обнаружения всех желчных рефлюксов не всегда бывает достаточно рН-мониторинга пищевода, некислые и щелочные желчные рефлюксы для своего определения требуют импеданс-рН-метрии пищевода.[7][8]

Желчные кислоты — лекарственные препараты

Две желчные кислоты — упомянутая в разделе «Рефлюкс-гастрит» урсодезоксихолевая и хенодезоксихолевая являются международно признанными лекарственными средствами и отнесены анатомо-терапевтическо-химической классификацией к разделу A05A Препараты для лечения заболеваний желчного пузыря.

Фармакологическое действие этих препаратов основано на том, что они изменяют состав пула желчных кислот в организме (например, хенодезоксихолевая кислота увеличивает концентрацию гликохолевой кислоты по сравнению с таурохолевой), тем самым уменьшая содержания потенциально токсичных соединений. Кроме того, оба препарата способствуют растворению холестериновых желчных камней, уменьшают количество холестерина, количественно и качественно изменяют состав желчи.[9]

См. также

Примечания

  1. Варианты желчный и жёлчный равноправны. [1]
  2. XuMuK.ru. Желчные кислоты.
  3. Медицинская энциклопедия. Жёлчные кислоты.
  4. Трифонов Е. В. Переваривание липидов в желудочно-кишечном тракте. Психофизиология человека. 2009.
  5. Луценко М. Т. Гепатоэнтеральная рециркуляция холестерина. Бюллетень СО РАМН, № 2 (120), 2006, с. 23-28.
  6. 1 2 Бабак О. Я.Желчный рефлюкс: современные взгляды на патогенез и лечение. Сучасна гастроэнтерологiя, 2003, № 1 (11).
  7. Буеверов А. О., Лапина Т. Л. Дуоденогастральный рефлюкс как причина рефлюкс-эзофагита. Фарматека. 2006, № 1, с. 1-5.
  8. Гриневич В. Мониторинг pH, желчи и импеданс-мониторинг в диагностике ГЭРБ. Клиническая и экспериментальная гастроэнтерология. № 5, 2004.
  9. Справочник Видаль. Хенодезоксихолевая кислота, урсодезоксихолевая кислота.

Журнал СТМ - Html View

П.П. Загоскин, Е.И. Ерлыкина

Ключевые слова: желчные кислоты; стероидные гормоны; ожирение; сердечно-сосудистые заболевания; регуляция энергетического обмена организма.


Обзор посвящен систематизации, классификации и обобщению результатов современных научных исследований по изучению роли желчных кислот в качестве нового класса стероидных гормонов. Представлены доказательства участия желчных кислот в регуляции энергетического обмена организма, контроле массы тела, а также в патогенезе ожирения, сахарного диабета, инсулинорезистентности и сердечно-сосудистых заболеваний.

Особое внимание уделено роли желчных кислот в контроле неспецифических энерготрат организма. Проанализированы прикладные аспекты использования новых сведений о мембранных и внутриклеточных рецепторах, ответственных за развитие гормональных регуляторных эффектов желчных кислот. По мнению авторов, современные данные о роли желчных кислот в регуляции функций организма позволят глубже понять патогенез развития нарушений массы тела и ассоциированных сердечно-сосудистых заболеваний. В обзоре продемонстрированы перспективные направления поиска специфических методов профилактики и коррекции указанных патологических состояний.

Введение

Изучение проблемы регуляции массы тела имеет важное значение для понимания патогенеза сердечно-сосудистых, эндокринных и метаболических нарушений, связанных с ожирением. Механизм ожирения является весьма сложным процессом. В частности, он включает нарушения неспецифических затрат энергии тела как фундаментального элемента развития ожирения. В последние годы выявлена существенная роль желчных кислот в качестве регуляторов энергетического обмена. Желчные кислоты в кишечнике действуют как эмульгаторы пищевых жиров, активаторы липазы поджелудочной железы и ускорители всасывания продуктов переваривания жира. Однако при поступлении в сосуды системного кровообращения они действуют как типичные стероидные гормоны, имеющие специфические внутриклеточные рецепторы в клетках-мишенях.

Основными рецепторами желчных кислот являются фарнезоид-Х-рецептор (FXR), прегнан-Х-рецептор (PXR), рецептор витамина D (VDR), рецептор глюкагоноподобного пептида (GLP-1), рецептор 5 белка Takeda, ассоциированный с G-белком (Takeda G protein-coupled receptor 5, TGR5), конститутивный андростановый рецептор (CAR) и некоторые другие. Уровень экспрессии генов, кодирующих рецепторы, изменяется при ряде патологических состояний. Взаимодействие желчных кислот с этими рецепторами вызывает различные регуляторные эффекты, завершающим этапом которых является увеличение неспецифических энерготрат организма. Это снижает вероятность развития ожирения, сахарного диабета, резистентности к инсулину, стеатоза печени, сердечно-сосудистой патологии и некоторых других заболеваний. Вполне очевидно, что сайты синтеза желчных кислот, их транспорта, взаимодействия с кишечной микробиотой, а также различные рецепторы могут служить потенциальными мишенями для разработки новых лечебно-профилактических мероприятий, направленных на борьбу с ожирением и сердечно-сосудистыми заболеваниями (ССЗ).

Сердечно-сосудистые заболевания в течение многих лет занимают первое место среди причин смертности населения планеты. Среди них главными считаются те, существенный элемент патогенеза которых — ожирение (атеросклероз, гипертоническая болезнь, метаболический синдром и др.). Поэтому борьба с ожирением является ведущей стратегической задачей медицины, направленной на снижение смертности [1–8].

Патогенез ожирения включает нарушения энергетического соотношения между калорийностью пищи и двигательной активностью, нейроэндокринные расстройства, а также изменения неспецифических энерготрат организма. Именно последний аспект представляет собой наименее изученную и весьма перспективную область медицинской науки. С дальнейшим углубленным изучением неспецифических энерготрат связаны большие надежды на решение проблемы регуляции массы тела, профилактики и лечения ожирения и сопутствующих ССЗ и эндокринных заболеваний [9].

Среди факторов, принимающих непосредственное участие в регуляции неспецифических энерготрат организма, все большее внимание исследователей привлекают желчные кислоты. Этот информационный всплеск был вызван открытием новой роли желчных кислот как типичных стероидных гормонов, имеющих особые рецепторы во многих клетках-мишенях организма.

Целью настоящего обзора являются классификация, суммирование и по возможности детальное описание регуляторных эффектов желчных кислот как нового типа стероидных гормонов, регулирующих массу тела. Основная задача — выявление потенциальных мишеней регуляторных эффектов желчных кислот, которые могут быть использованы для разработки новых способов профилактики и лечения ожирения и сопутствующих форм ССЗ.

Физико-химические свойства и основные функции желчных кислот

Первичные желчные кислоты — холевая (CA) и хенодезоксихолевая (CDCA) — синтезируются в печени из холестерола, и поэтому они являются типичными стероидами, такими как половые гормоны, глюко- и минералокортикоиды, витамины группы D (рис. 1).


Рис. 1. Синтез желчных кислот в печени

Окисление молекулы холестерола с внедрением атомов кислорода в стерановое кольцо и в алифатический радикал приводит к резкому возрастанию дифильности желчных кислот и к появлению мощных сурфактантных свойств. Поэтому желчные кислоты являются самыми эффективными эмульгаторами пищевого жира, стабилизаторами коллоидных мицелл жирных кислот, холестерола и 2-моноацилглицеролов и активаторами панкреатической липазы.

Без участия желчных кислот абсолютно невозможно переваривание жира и всасывание продуктов переваривания. Эти кислоты являются главными химическими компонентами желчи, ответственными за выполнение всех ее функций, включающих элиминацию свободного и этерифицированного холестерола, гидрофобных метаболитов с молекулярной массой 300–500 Да, таких как билирубин и порфирины. Кроме того, желчные кислоты способствуют выведению многих ксенобиотиков, лекарственных соединений и тяжелых металлов [10, 11].

В процессе выполнения всех перечисленных функций желчные кислоты циркулируют в так называемом энтерогепатическом цикле, включающем печень, желчевыводящие пути, тонкий кишечник и воротную вену. Это позволяет весьма экономно поддерживать пул желчных кислот и обеспечивать необходимый уровень образования вторичных желчных кислот путем их конъюгации с глицином и таурином. При этом образуются гликохолевая (GCA), таурохолевая (TCA), а также гликохенодезоксихолевая (GCDCA) и таурохенодезоксихолевая (TCDCA) кислоты (рис. 2).


Рис. 2. Преобразования желчных кислот в энтерогепатическом цикле

Роль кишечного микробиома в метаболизме желчных кислот

Кишечный микробиом (кишечная микробиота) человека и животных сформировался в процессе эволюции как симбиотическая часть окружающей среды, интегрированной с организмом хозяина. Взаимодействие нескольких триллионов микробных тел микробиома и организма хозяина во многих отношениях обоюдополезно, хотя это сосуществование отнюдь не всегда бывает бесконфликтным. Микробы кишечника образуют ряд метаболитов, которые используются организмом хозяина в качестве витаминов, гормонов, иммуностимуляторов, активаторов моторики кишечника, антибиотиков, защищающих кишечник от патогенной микрофлоры. С другой стороны, микробиота может синтезировать ряд канцерогенных соединений, аллергенов, провоспалительных факторов и токсинов, а также способствовать развитию диареи или запора кишечника [12–14]. Кишечная микробиота осуществляет свои функции строго синхронно с функциями макроорганизма, и поэтому ее метаболизм является неотъемлемой частью циркадных ритмов хозяина [15–17].

Желчные кислоты обладают способностью регулировать оптимальный видовой состав микробиома как прямо, так и косвенно, т.е. путем активации генов врожденного иммунного ответа в тонком кишечнике [18]. Например, некоторые первичные желчные кислоты, такие как CA, TCA и GCA, могут стимулировать прорастание спор C. difficile, однако CDCA может препятствовать их прорастанию [19]. Японским исследователям недавно удалось доказать угнетающий эффект желчных кислот в отношении патогенных видов Blautia coccoides и Bacteroides thetaiotaomicron [20]. Нарушения нормальной микрофлоры кишечника корреляционно связаны с развитием многих форм патологии, таких как ожирение, заболевания печени и сердечно-сосудистой системы [21–32]. Благодаря постоянному контакту желчных кислот с микробиомом происходит постепенное восстановление части циркулирующих желчных кислот в их дезоксиформы: дезоксихолевую (DCA), урсодезоксихолевую (UDCA) и литохолевую (LCA) [33].

Метаболизм желчных кислот включает в себя химические превращения, происходящие в печени и кишечнике во время циркуляции желчных кислот в энтерогепатическом цикле. Так, ряд микроорганизмов тонкого кишечника катализирует деконъюгацию парных желчных кислот с помощью фермента гидролазы солей желчных кислот (bile salt hydrolase, BSH) и последующее дегидроксилирование с образованием неконъюгированных свободных желчных кислот и вторичных желчных кислот соответственно [34].

В толстом кишечнике человека CDCA превращается в UDCA. Эти кислоты отличаются друг от друга только конфигурацией гидроксильной группы в положении С7 (бета — у UDCA и альфа — у CDCA). Однако UDCA является гепатопротектором, тогда как CDCA — весьма токсичное вещество [35].

Симбионтные микробы и иммунная система хозяина эволюционировали совместно для взаимовыгодной регуляции. С одной стороны, желчные кислоты хозяина могут изменять видовой состав микробиома, а с другой — микробы способны регулировать иммунную систему хозяина, в частности путем выработки ряда собственных метаболитов. Некоторые из этих метаболитов регулируют иммунную систему через экспрессию в иммунных клетках метаболит-специфических рецепторов, таких как P2X7, GPR41, GPR43, GPR109A, предшественник арильных углеводородных рецепторов (AhR), PXR, FXR, TGR5 и другие молекулярные мишени. Микробные метаболиты и их рецепторы формируют обширный набор сигналов, способных реагировать на изменения в питании, состоянии здоровья и иммунологическом статусе. Как следствие, сигналы микробного метаболита способствуют усвоению нутриентов, регулируют обмен веществ и иммунную систему хозяина. Важно, что микробные метаболиты функционируют двунаправленно, способствуя формированию как толерантности к определенным компонентам пищи, так и иммунитета, чтобы эффективно бороться с инфекционной микрофлорой [36].

Токсикологическая характеристика желчных кислот

Все биологически активные производные холестерола становятся весьма опасными при превышении их физиологической концентрации в крови и тканях организма. Так, стероидным гормонам присуще канцерогенное действие. Колоректальные опухоли, рак грудной железы, простаты, яичников и ряда других локализаций могут быть вызваны гиперпродукцией или избыточным введением определенных типов стероидных гормонов [37–41].

Витамин D — классический стероид, отличается наибольшей токсичностью среди всех витаминов, если его концентрация существенно превышает физиологический уровень [42].

Желчные кислоты не являются исключением, поскольку они становятся весьма вредными веществами, если накапливаются в организме в неадекватно высоких концентрациях, например при перекрытии желчевыводящих путей [43–47]. При гастральном или эзофагеальном рефлюксе желчных кислот может произойти злокачественное перерождение клеток желудка и пищевода [48–50].

Известен цитотоксический эффект желчных кислот в отношении гепатоцитов, энтероцитов, каналоцитов почек и других клеток. Вероятнее всего, этот эффект связан с детергентным действием желчных кислот на мембранные фосфолипиды и включением программы клеточной гибели [51–55]. Литохолевая кислота является вторичной желчной кислотой, образующейся при дегидроксилировании хенодезоксихолевой кислоты ферментами микробов кишечника. Она токсична и канцерогенна, поэтому должна эффективно обезвреживаться в печени [56–58].

Клеточные рецепторы желчных кислот

У здоровых людей концентрация желчных кислот в крови весьма низкая и меняется в широком (но только в микромолярном) диапазоне в зависимости от фазы пищеварения, возраста, пола, физиологического статуса и т.д. [59–61].

Уровень желчных кислот в крови резко увеличивается при развитии холестаза независимо от его происхождения [62, 63]. В этих случаях токсические свойства желчных кислот проявляют себя в полной мере. Концентрация желчных кислот в гепатоцитах здоровых людей в 100–1000 раз ниже, чем в желчи [64]. Таким образом, столь низкая концентрация желчных кислот в крови и тканях исключает канцерогенное, цитотоксическое или детергентное их действие. Неизбежно должны были возникнуть мысль о неслучайности присутствия желчных кислот в крови и предположение о регуляторной функции желчных кислот крови. Это предположение получило убедительное подтверждение несколько лет назад, когда были открыты неизвестные ранее высокоаффинные рецепторы желчных кислот — FXR и TGR5 [65, 66].

Именно после обнаружения способности специфических клеточных рецепторов связывать желчные кислоты последние были признаны новым классом стероидных гормонов [67]. Более того, стало вполне очевидным, что желчные кислоты являются единственным типом стероидных гормонов (а может быть, и единственным типом среди всех гормонов), которые имеют как внутриклеточные, так и мембранные рецепторы. Вероятнее всего, это связано с высокой степенью дифильности и поверхностной активности желчных кислот, что хорошо согласуется с их удивительной способностью существовать и диффундировать как в водной, так и в липидной фазе [68, 69]. К числу рецепторов, способных эффективно взаимодействовать с желчными кислотами, кроме FXR и TGR5, относятся также VDR, CAR, PXR и ряд других.

Фарнезоид-Х-рецептор. Рецептор FXR был впервые обнаружен в 1999 г. в ядрах энтероцитов подвздошной кишки. Впоследствии выяснилось, что связывание желчных кислот с этим рецептором вызывает активацию экспрессии гена фибробластного фактора роста (FGF 15/19), который в свою очередь, действуя на гепатоциты, репрессирует синтез желчных кислот, глюконеогенез, но активирует синтез белков и гликогена [70]. Позднее данный рецептор был обнаружен и в других органах и тканях организма, в частности в сердечно-сосудистой системе [71]. Являясь типичным ядерным рецептором, FXR при связывании с желчными кислотами и/или их агонистами активирует транскрипцию специфических генов ДНК клеток-мишеней, что приводит к изменению метаболизма и функций этих клеток [72]. Метаболические эффекты FXR помимо печени и кишечника необходимы для регуляции функций сердечно-сосудистой системы, почек иподжелудочной железы [73]. Многочисленные работы последних летвыявили ключевое значение нарушений функций FXR при ожирении [74–77], ССЗ [78, 79], неалкогольной жировой болезни печени [80], метаболическом синдроме [81], сахарном диабете 2-го типа [82], а также при других заболеваниях. Именно поэтому FXR является многообещающей мишенью для фармакологических исследований по поиску лекарственных лигандов, способных направленно изменять экспрессию и регуляторную активность этого рецептора [83].

Мембранный рецептор, сопряженный с G-бел­ком. Сравнительно недавно в экспериментах на животных, а затем и при исследовании образцов органов и тканей людей были выявлены новые рецепторы, способные селективно связывать желчные кислоты в качестве лигандов. Эти мембранные рецепторы, сопряженные с функционированием специфического G-белка, получили название Такеда-рецепторов (Takeda G protein-coupled receptor 5, TGR5) в честь японского автора, впервые их описавшего [84].

TGR5-рецепторы с высокой степенью интенсивности экспрессируются в желчном пузыре, эпителии желчевыводящих путей, белых и бурых адипоцитах, скелетных мышцах, кишечнике, почках, плаценте и в головном мозге [85].

Клинические исследования, проведенные интернациональной научной командой в 2013 г. на большой группе испытуемых, показали, что ген рецептора TGR5 весьма активен в адипоцитах подкожной жировой клетчатки, причем уровень экспрессии положительно коррелирует с развитием ожирения и снижается по мере потери массы тела при использовании специальной диеты [86]. TGR5 является типичным мембранным рецептором, регуляторная функция которого опосредуется специфическим G-белком. Желчные кислоты являются главным лигандом этого рецептора [87, 88]. Их связывание с узнающим сайтом рецептора запускает цАМФ-зависимый каскадный механизм регуляции метаболизма и функций клеток-мишеней. Финальный клеточный ответ зависит от типа клеток-мишеней и специфического набора ферментов в них [89–91]. Не только желчные кислоты, но и многие другие вещества могут быть коактиваторами или ингибиторами данного рецептора [92–96]. Дальнейшие исследования всех этапов событий, развивающихся в результате взаимодействия указанных лигандов с TGR5-рецептором, несут в себе большой терапевтический потенциал [97].

Роль глюкагоноподобного белка в реализации регуляторных эффектов желчных кислот. Регуляторное действие желчных кислот может быть опосредовано гормонами желудочно-кишечного тракта (энтерогормонами). Эти гормоны играют ключевую роль в контроле метаболизма питательных веществ и имеют большие перспективы использования при лечении диабета 2-го типа и ожирения. В частности, глюкагоноподобный пептид-1 (GLP-1, инкретин) способствует высвобождению инсулина, тормозит секрецию глюкагона из поджелудочной железы, снижает аппетит и избыточное потребление пищи, а также моторику желудочно-кишечного тракта. GLP-1 секретируется энтероэндокринными L-клетками, которые включают ~1% эпителиальных клеток кишечника. L-клетки разбросаны по всему кишечному тракту, причем их количество увеличивается по направлению к дистальному отделу тонкой и к началу толстой кишки. Эти клетки имеют TGR5-рецепторы, способные узнавать и связывать желчные кислоты. Физиологическим ответом L-клеток на присоединение желчных кислот является секреция GLP-1 и осуществление описанных выше регуляторных эффектов [98]. Вскоре, однако, было показано, что активация желчными кислотами FXR в L-клетках снижает секрецию GLP-1 [99]. Надо полагать, что суммарная реакция L-клеток на действие желчных кислот должна зависеть от соотношения обоих типов рецепторов и эффективности их действия.

Рецептор витамина D. Желчные кислоты, как и холекальциферол, могут также связываться с рецептором VDR, поскольку оба этих лиганда содержат стерановое кольцо, общие детали структуры которого и распознаются данным рецептором [100]. VDR экспрессирует во многих тканях и клетках организма человека, таких как кишечник, почки, β-клетки островков Лангерганса, гепатоциты,остеобласты, адипоциты, клетки гладкой мускулатуры сосудов, моноциты, а также иммунокомпетентные клетки. VDR играет центральную роль в гомеостазе минералов, регуляции метаболизма костной ткани, участвует в контроле клеточного роста и дифференцировки. Кальцитриол (1,25-дигидроксивитамин D3) — стероидоподобная молекула с частично разрушенным стероидным ядром, а также желчные кислоты (LCA, но не CDCA и CA) являются эндогенными VDR-лигандами. Особенность VDR в том, что он может выполнять функцию как внутриклеточного, так и мембранного рецептора. При связывании лиганда VDR перемещается в ядро, где соединяется с определенным участком ДНК и модулирует транскрипцию генов. Геномное действие — довольно медленное (часы) и включает понижающую регуляцию экспрессии специфической изоформы цитохрома Р450 — CYP7A1 — и индукцию экспрессии другой его изоформы — CYP3A4, фермента, осуществляющего окислительную детоксификацию LCA. Напротив, реакция, инициируемая на мембране, является быстрой (минуты) и приводит к формированию сигнальных каскадов, которые способствуют репрессии CYP7A1 в печени. Показано [101], что в эпителии желчного протока VDR (вместе с FXR) стимулирует выработку противомикробных белков, таких как кателицидины, которые могут дополнять иммуномодулирующую функцию витамина D.

Конститутивный андростановый рецептор. Рецептор андростана CAR (NR1I3) был недавно описан как регулятор энергетического обмена. Он является членом суперсемейства ядерных рецепторов. Однако у CAR есть некоторые свойства, которые позволяют отличить его от множества других ядерных рецепторов. Во-первых, он имеет структурные особенности, позволяющие ему проявлять конститутивную активность в отсутствие лиганда и взаимодействовать видоспецифическим образом с огромным количеством лигандов, различающихся по химической структуре и происхождению. Во-вторых, данный рецептор участвует в регуляции различных физиологических функций, таких как глюконеогенез; метаболизм жирных кислот, билирубина и желчных кислот; гормональная регуляция и т.д. В-третьих, CAR рассматривается рядом авторов как ксеносенсор, позволяющий реагировать на появление токсических веществ выработкой определенных ферментов, необходимых для обезвреживания этих токсинов [102]. CAR регулирует экспрессию генов, белков и ферментов, которые действуют на всех этапах метаболизма и транспорта печени, включая ферменты монооксигеназных реакциий фазы I, различных типов конъюгации фазы II и транспортные белки, участвующие в фазе III [103].

Важная роль CAR как регулятора физиологических процессов стала очевидной отчасти благодаря способности этого рецептора модулировать уровень эндогенных веществ, включая желчные кислоты, гормоны щитовидной железы, гемы и стероиды. Кроме того, активность CAR влияет на холестериновый гомео­стаз и сигнальные пути, контролирующие потребление пищи. Данный рецептор также регулирует многие клеточные процессы, такие как клеточная пролиферация, воспаление, повреждение и регенерация тканей, иммунный ответ и канцерогенез [104]. Таким образом, биологические и токсикологические процессы, регулируемые этим рецептором, являются неотъемлемой частью контроля состояния здоровья организма в целом. Кроме фундаментального научного интереса изучение CAR имеет важный медицинский аспект, поскольку изменения в его активности могут приводить к развитию патологии. С другой стороны, поиск агонистов и коактиваторов этого рецептора позволяет расширить возможности терапии заболеваний, связанных с его дисфункцией. Так, в эксперименте на мышах показано, что искусственная активация CAR защищает печень от повреждения, вызванного желчными кислотами [105].

Прегнан-Х-рецептор. Рецептор PXR был изначально идентифицирован как «мастер» ксенобио­тической сенсорики. Он управляет экспрессией белков, участвующих в транспорте, метаболизме и элиминации ксенобиотиков и ряда эндогенных веществ. Кроме того, PXR имеет функцию регулирования нескольких сигнальных путей, которые связаны с определенными физиологическими процессами, контролируемыми желчными кислотами. В частности, обнаружено, что литохолевая кислота и ее 3-кетопроизводное активируют PXR человека и мыши [106]. При этом 3-кето LCA признано более мощным лигандом PXR, чем LCA, в то время как CDCA, DCA и CA только слегка активируют PXR. Таким образом, PXR признан в качестве рецептора LCA, ответственного за детоксикацию этой гепатотоксической и потенциально канцерогенной желчной кислоты посредством индукции ферментов ее метаболизма. PXR образуется главным образом в печени, кишечнике (подвздошной кишке) и почках. Этот рецептор регулирует энтерогепатическую циркуляцию и метаболизм желчных кислот, а также модулирует регенерацию печени, воспаление и рост [107].

Регуляторные эффекты желчных кислот как стероидных гормонов

Желчные кислоты долгое время характеризовались только как участники процесса переваривания и всасывания липидов. В настоящее время их считают новым типом метаболических модуляторов. Присоединяясь к различным ядерным рецепторам клеток-мишеней, они образуют типичные гормон-рецепторные комплексы, способные активировать транскрипцию генов очень многих белков и ферментов, принимающих участие в регуляции ряда физиологических процессов, которые тем или иным путем связаны с регуляцией массы тела и функций сердечно-сосудистой системы (экстенсивная регуляция). На некоторых клетках-мишенях желчные кислоты могут быть распознаны и связаны с мембранными рецепторами. Образовавшиеся гормон-рецепторные комплексы включают механизмы каскадной регуляции активности ферментов с использованием G-белков и внутриклеточных мессенджеров (интенсивная регуляция). Желчные кислоты как стероидные гормоны выполняют множество функций контроля энергетического гомеостаза, углеводного и липидного обмена преимущественно с помощью активации ядерного FXR и цитоплазматического рецептора TGR5. Роль желчных кислот в патогенезе таких заболеваний, как ожирение, сахарный диабет, метаболический синдром и других «болезней цивилизации», становится все более ясной [108]. Наиболее типичные ответы клеток-мишеней на регуляторное действие желчных кислот как стероидных гормонов представлены на рис. 3.


Рис. 3. Основные регуляторные эффекты желчных кислот

Разобщающий эффект желчных кислот. Пря­мое разобщающее действие желчных кислот в отношении окислительного фосфорилирования митохондрий известно давно. Оно связано с их мощным детергентным влиянием на молекулы фосфолипидов липидного бислоя биологических мембран [109]. Разобщающий детергентный эффект желчных кислот наблюдается обычно in vitro в довольно высоких, явно нефизиологических концентрациях и поэтому не представляет большого интереса для практического медицинского использования. Однако разобщающее действие желчных кислот имеет место и in vivo, причем в существенно меньших их концентрациях. Это не прямой эффект, а опосредованный, через образование разобщающих белков (UCP), регуляцию недрожательноготермогенеза и дифференцировки преадипоцитов в направлении UCP-богатых бурых и бежевых клеток. Все эти регуляторные эффекты желчных кислот способствуют увеличению неспецифических энерготрат организма, снижают вероятность развития ожирения и сопряженных с ним ССЗ.

Стимулирование выработки белков UCP. Еще в 2011 г. группой ученых из нескольких европейских стран было доказано, что желчные кислоты являются регуляторами энергетического обмена. У мышей, которым перорально вводили желчные кислоты, отмечался защитный эффект от ожирения, вызванного богатой жирами диетой, от накопления липидов в печени, увеличения содержания триацилглицеролов (TAG) и уровня глюкозы в плазме крови. Авторы показали, что концентрация желчных кислот в плазме у крыс увеличивалась за счет замены источника диетического белка казеина на гидролизат белка лосося (SPH). Важно отметить, что крысы, которым давали SPH, были устойчивы к диетогенному ожирению. У них уменьшался уровень глюкозы, TAG в плазме и снижалось содержание TAG в печени.

Повышенная концентрация желчных кислот в плазме связана с индукцией генов белков, участвующих в энергетическом обмене и разобщении окислительного фосфорилирования в межлопаточной бурой жировой клетчатке. Интересно, что был найден тот же самый образец транскрипции в белых адипоцитах подкожной жировой ткани и в брюшном жире. У крыс, получавших диету на основе SPH, наблюдалось увеличение затрат энергии всего организма и рассеивание тепла. В скелетных мышцах увеличивалась экспрессия пероксисом-пролиферативного рецептора бета/дельта, разобщающего белка UCP3 и некоторых других белков. Индукция экспрессии гена белка UСP3 в мышцах с помощью SPH полностью устранялась включением холестирамина. Все эти данные свидетельствуют о том, что метаболизм желчных кислот может модулироваться диетой и что такая модуляция способна либо предотвращать, либо смягчать характерные нарушения метаболизма, вызванные диетой с высоким содержанием жира [110].

M. Ziętak, L.P. Kozak [111] в опытах на мышах показали, что желчные кислоты обладают собственным термогенным действием, индуцируя синтез UCP1 в бурых адипоцитах независимо от активируемой холодом симпатической регуляции. Само по себе воздействие холода на организм животных и человека приводит к активации синтеза желчных кислот за счет селективной индукции гена цитохрома Р450-ассоциированного фермента оксистерол-7-альфагидроксила­зы (CYP7B1), ключевого фермента синтеза желчных кислот из холестерола. Образовавшиеся желчные кислоты стимулируют термогенез, опосредованный регуляторным влиянием UCP. Дефицит CYP7B1 приводит к снижению термогенеза, а напротив, избыточная экспрессия этого фермента стимулирует термогенез [112].

Активация браунинга и бейджинга адипоцитов. Превращение преадипоцитов в более дифференцированные клетки — адипоциты (браунинг) регулируется рядом цитокинов и гормонов, к числу которых следует отнести и желчные кислоты. Цвет этих адипоцитов зависит от наличия большого количества митохондрий, в которых содержатся окрашенные гем-протеины — цитохромы. Клетки, содержащие меньшее количество митохондрий и цитохромов, имеют светло-коричневую (бежевую) окраску, а сам процесс такой дифференцировки носит название бейджинга. Бейджинг представляет собой соответствующую трансформацию адипоцитов в белой жировой ткани [113–115]. Мощным сигналом для стимуляции браунинга и бейджинга адипоцитов служит холодовое воздействие на организм [116].

В настоящее время доказано, что адаптивный термогенез является энергопотребляющим процессом, который опосредуется активируемыми холодом браунингом и бейджингом адипоцитов и сопровождается повышенным потреблением углеводов и триглицеридов, доставляемых с помощью ЛПНП к этим термогенным клеткам. Механизм адаптивного термогенеза включает индукцию одного из ферментов класса цитохрома Р450, семейства 7, подсемейства b, имеющего полипептидную цепь 1 (CYP7B1). Как указывалось выше, данный фермент катализирует гидроксилирование холестерола в положении 7, что является первой стадией синтеза желчных кислот. В результате происходит повышение их уровня в плазме крови, увеличивается экскреция с калом, возникают специфические изменения кишечного микробиома и, самое главное, увеличивается теплопродукция [117].

Желчные кислоты, вырабатываемые гепатоцитами, сохраняемые в желчном пузыре и освобождаемые из него после приема пищи, поступают в кишечник, метаболизируются кишечной микробиотой, частично превращаются во вторичные формы, такие как LCA и DCA. Они в свою очередь могут активировать FXR и TGR5-рецепторы, ответственные за выработку веществ, непосредственно участвующих в активации термогенеза [118].

Все это дает основания сделать вывод, что желчные кислоты являются эффективными активаторами неспецифических энерготрат организма и непосредственными регуляторами массы тела. Врожденные или приобретенные нарушения синтеза, метаболизма и рецепции желчных кислот вовлечены в патогенез ожирения и связанных с ним ССЗ.

Стимуляция желчными кислотами недрожательного термогенеза через активацию мышечной йодтирониндейодиназы типа 2. В 2011 г. группой ученых из США [119] было установлено, что у мышей с экспериментально вызванным дефектом гена α-рецептора тиреоидных гормонов (Thrα) возникало нарушение резистентности к холоду, обусловленное еще не выявленными дефектами активации выработки разобщающих белков в бурой жировой ткани (brown adipose tissue, BAT). У этих мышей развивалась альтернативная форма факультативного термогенеза, активируемого при уменьшении температуры окружающей среды ниже значений термонейтральности. У мышей с Thrα-0/0 постоянно отмечалось увеличение количества мРНК фермента йодтирониндейодиназы типа 2 (DIO2) в мышцах и других тканях организма. Авторы показали, что активность DIO2 повышается пропорционально увеличению уровня мРНК и опосредуется симпатической нервной системой, как это отмечается и у мышей дикого типа, но эффект симпатической регуляции оказался более существенным. Используя мышей, дефектных по гену DIO2 (DIO2-/-), авторы показали, что, несмотря на различия в степени тяжести нарушений термогенеза в ВАТ у мышей с дефектом α-рецептора и у мышей с дефектом гена UCP1, у них не отмечалось увеличения потребления кислорода и они не набирали больше массы, чем контрольные животные дикого типа, при использовании богатой жирами диеты. У мышей с Thrα-0/0 повышался уровень UCP3 мРНК, особенно если они содержались на богатой жирами диете. Важно отметить, что продукция мРНК UCP3 является очень чувствительной к действию тиреоидных гормонов.

Кроме того, установлено [119], что образование мышечной мРНК UCP3 у гипотиреоидных мышей с Thrα-0/0 зависит от уровня тиреоидных гормонов, что указывает на роль DIO2, ответственной за образование трийодтиронина (Т3). И наконец, авторы установили, что желчные кислоты стимулируют не только ВАТ, но и активность DIO2 в мышечной ткани, а также, что последний эффект связан с усилением экспрессии мышечной мРНК UCP3, зависимой от уровня тиреоидных гормонов. Приведенные данные являются мощным аргументом в поддержку концепции о том, что увеличение активности DIO2 у животных с Thrα играет ключевую роль в альтернативном термогенезе, сущность которого заключается в повышении окисления жира вследствие повышенной локальной генерации Т3 в скелетных мышцах [119].

Несколько лет спустя другой группой исследователей [120] было доказано, что индукция DIO2 под влиянием желчных кислот возможна не только в мышечной ткани, но и в ВАТ. У грызунов эта ткань активируется желчными кислотами, которые стимулируют выработку DIO2 в ВАТ с помощью TGR5-рецептора, что в конечном итоге приводит к повышению потребления кислорода и неспецифических энерготрат. Кроме того, была продемонстрирована возможность подобной регуляции термогенеза у человека. Так, пероральное введение CDCA 12 здоровым женщинам в течение двух дней приводило к повышению активности ВАТ. Уровень энерготрат целостного организма под влиянием введения CDCA существенно повышался. Обработка культивируемых in vitro бурых адипоцитов человека с помощью CDCA или специфических агонистов TGR5-рецепторов повышала экспрессию DIO2 и степень разобщенности окислительного фосфорилирования. Эти эффекты отсутствовали, если в качестве тест-объектов использовались белые адипоциты. Таким образом, можно считать доказанной возможность использования ферментов, участвующих в метаболизме желчных кислот, в качестве мишеней для разработки новых средств контроля неспецифических энерготрат организма [120].

Активация β-окисления жирных кислот. Неко­торые авторы полагают, что профилактический эффект желчных кислот в отношении ожирения связан с их действием не только на дифференцировку и метаболизм бурых адипоцитов, но и на метаболизм белой жировой ткани [121]. Так, путем воздействия CDCA или глюкозой на культивируемые in vitro белые адипоциты 3T3-L1 установлено, что желчные кислоты могут переключать метаболические пути углеводов и липидов в необходимом для профилактического действия направлении. ЯМР-спектроскопический анализ метаболических путей со всей очевидностью показал улучшение метаболического статуса клеток, окисляющих более активно жирные кислоты путем β-окисления.

Данный результат позволил сформулировать концепцию, что индуцированные желчными кислотами метаболические изменения в белых и бурых адипоцитах не являются полностью зависимыми от нейроэндокринной сигнализации, как это предполагалось ранее. Более того, как считают авторы, дальнейшее изучение механизмов, лежащих в основе этих эффектов, несомненно, покажет интересные цели для клинической модуляции [121].

Инсулинорезистентность. Причины инсулино­резистентности при ожирении и сахарном диабете 2-го типа не ограничиваются только нарушением передачи сигналов инсулина, но также включают в себя сложное взаимодействие разных метаболических путей. Анализ больших массивов данных, полученных с помощью метаболомики и липидомики, пролил новый свет на роль метаболитов, таких как липиды, аминокислоты и желчные кислоты, в изменении чувствительности к инсулину. Метаболиты могут регулировать чувствительность к инсулину как напрямую, модулируя компоненты сигнального пути инсулина, например субстраты рецептора инсулина (IRSs) или протеинкиназы В, так и косвенно, изменяя поток субстратов через глюконеогенез, липогенез, окисление липидов, синтез и деградацию белков в печени [122]. Желчные кислоты принимают самое непосредственное участие в регуляции углеводного и липидного обмена. Увеличение синтеза желчных кислот в печени вызывает инсулиноподобный эффект, выражающийся в торможении глюконеогенеза и стимуляции гликолиза. Кроме того, желчные кислоты снижают стрессорное состояние эндоплазматического ретикулума (ER stress) — ключевое событие в развитии инсулинорезистентности. Поэтому регуляторную функцию желчных кислот следует рассматривать как один из факторов предупреждения развития метаболического синдрома, ожирения и диабета 2-го типа [123, 124].

Иммунорегуляторный и противовоспалитель­ный эффекты. Основная функция желчных кислот связана с перевариванием и всасыванием пищевых липидов и регуляцией гомеостаза холестерола. При этом они являются важными сигнальными молекулами, участвующими в формировании иммунных реакций организма. Сравнительно недавно полученные экспериментальные и клинические результаты [125] показали, что желчные кислоты оказывают позитивный эффект при холестатических и воспалительных заболеваниях. Активация желчными кислотами специфических рецепторов изменяет экспрессию генов во многих тканях, что приводит к преобразованиям не только в обмене желчных кислот, но и в гомеостазе глюкозы, метаболизме липидов и липопротеинов, регуляции кишечной перистальтики и воспаления в пределах кишечно-печеночной оси, подавлении роста патогенных микробов кишечника, а также в неспецифических энерготатах.

Желчные кислоты способны индуцировать синтез ряда защитных белков, обладающих антибактериальной активностью [126], интерлейкинов [127, 128], противовоспалительных цитокинов [129], а также перепрограммировать провоспалительные макрофаги в противовоспалительные фенотипы [130].

Иммунорегуляторная роль желчных кислот связана также с их модуляторной активностью по отношению к бактериальным липополисахаридам (эндотоксинам). Специфическая иммунорегуляторная роль желчных кислот наиболее ярко проявляет себя в регуляции врожденного иммунитета при различных системных воспалительных заболеваниях, воспалительных заболеваниях толстого кишечника, аллергии, псориазе, холестазе, ожирении, метаболическом синдроме, алкогольной болезни печени и раке толстого кишечника [131, 132].

Ингибирование липогенеза и синтеза липопротеинов очень низкой плотности. Желчные кислоты, действуя через FXR, препятствуют избыточному отложению жира не только путем стимуляции неспецифических энерготрат организма, но и с помощью торможения синтеза липидов (липогенеза) и их транспорта в составе ЛПОНП [133, 134]. В организме человека активация FXR желчными кислотами приводит к усилению экспрессии пероксисом-пролифераторного ядерного рецептора альфа (PPARα), который является основным регулятором метаболизма жирных кислот. В соответствии с механизмом активация FXR может приводить к активации липолиза, повышению скорости окисления жирных кислот и снижению уровня липогенеза. Перечень эффектов FXR включает также его влияние на обмен липопротеинов. Так, было показано [135], что FXR может уменьшать транспорт липидов с помощью липопротеинов плазмы крови путем снижения экспрессии апобелков ApoAI и ApoCII. Кроме того, FXR усиливает экспрессию рецепторов ЛПОНП, что способствует очищению крови от «плохого» холестерола.

Вещества-смолы, называемые секвестрантами желчных кислот, снижают уровень холестерола ЛПНП на 10–30% за счет сокращения всасывания желчных кислот из кишечника, что приводит к снижению пула желчных кислот, циркулирующих в энтерогепатическом цикле. Это, в свою очередь, вызывает активацию синтеза желчных кислот из холестерола, снижение его уровня в печени и плазме крови [136].

Изменения желчных кислот и их рецепторов при ожирении и сердечно-сосудистой патологии

Нарушения метаболизма желчных кислот и экспрессии их специфических рецепторов приводят к энергетическому дисбалансу и прогрессирующему ожирению. При этом ожирение служит основным фактором риска развития атеросклероза, диабета 2-го типа, гипертонии, дислипидемии и других сопутствующих форм сердечно-сосудистой и эндокринной патологии [137]. Причины «эпидемии» ожирения остаются не вполне ясными, хотя существует несколько гипотез, в том числе увеличение доступности продовольствия, адаптация к малоподвижному образу жизни, изменение состава пищи или ее питательной ценности, кишечный дисбиоз, вирусная инфекция, низкая или высокая масса при рождении, эволюционный прессинг или же все вместе взятое.

История открытия лекарств от ожирения полна неудач за исключением случаев редких моногенных расстройств, таких как образование дефицита лептина, при котором гормональная замена эффективна. Фармакологическая терапия, направленная на регулирование потребления энергии, может до некоторой степени обуздать аппетит или уменьшить тягу к еде, однако зачастую это приводит к значительным и неприемлемым когнитивным или психическим побочным эффектам.

Изучение гормональной функции желчных кислот и их рецепторов дает новые возможности для решения этих проблем. Различные исследования in vivo и клинические испытания показали существенные положительные эффекты желчных кислот при снижении массы тела, восстановлении чувствительности к инсулину и улучшении работы сердечно-сосудистой системы [138].

При ожирении нарушается нормальное связывание желчных кислот с различными типами рецепторов (FXR, TGR5, CAR, PXR и др.). Поэтому управление экспрессией рецепторов желчных кислот, поиск агонистов и антагонистов этих рецепторов создают условия для разработки новых фармакологических средств профилактики и лечения ожирения, сахарного диабета и ССЗ [139].

Заключение

Проведенный анализ современной научной литературы, посвященной изучению метаболизма и регуляторной роли желчных кислот, позволяет прийти к заключению о новом типе стероидных гормонов, регулирующих энергетический гомеостаз организма, массу тела и чувствительность к инсулину. Нарушения метаболизма желчных кислот и экспрессии их специфических рецепторов приводят к энергетическому дисбалансу и прогрессирующему ожирению. В свою очередь, ожирение является наиболее распространенным фактором риска развития атеросклероза и сахарного диабета 2-го типа с последующими сосудистыми нарушениями всех органов и тканей организма. Поэтому в качестве новых мер профилактики атеросклероза и сердечно-сосудистой патологии, вполне очевидно вытекающих из представленных материалов настоящего обзора, предлагаются следующие рекомендации:

1) у лиц, имеющих тенденцию к развитию ожирения (ИМТ >30), необходимо контролировать состояние гепато-билиарной системы;

2) у людей с начальными формами ожирения следует регулярно определять уровень желчных кислот, соотношение первичных и вторичных их форм в дуоденальном содержимом и в крови;

3) у всех лиц, включенных в группу риска по ожирению, а также у больных с выявленным ожирением непременно следует контролировать состояние кишечного микробиома. В случае выявления явлений кишечного дисбиоза необходимо принять меры к восстановлению нормальной микрофлоры кишечника;

4) при обнаружении проявлений холестаза в качестве универсального паллиативного метода снижения уровня желчных кислот в кишечнике может быть рекомендовано использование желчных секвестрантов [140–143];

5) для применения знаний о желчных кислотах в клинической практике необходимы дальнейшие разработки методов определения уровней экспрессии основных их рецепторов;

6) особенно важным фактором профилактики и последующей коррекции ожирения представляется исследование уровня неспецифических энерготрат организма и их изменений вследствие нарушений регуляторной функции желчных кислот.

Вклад авторов: П.П. Загоскин — поиск материала, перевод, анализ публикаций и написание текста обзора; Е.И. Ер­лыкина — обсуждение, систематизация и редактирование текста обзора.

Источники финансирования. Авторы заявляют об отсутствии финансирования данного исследования.

Конфликт интересов. У авторов отсутствует конфликт интересов.


  1. Lavie C.J., McAuley P.A., Church T.S., Milani R.V., Blair S.N. Obesity and cardiovascular diseases: implications regarding fitness, fathness, and severity in the obesity paradox. J Am Coll Cardiol 2014; 63(14): 1345–1354, https://doi.org/10.1016/j.jacc.2014.01.022.
  2. Chrostowska M., Szyndler A., Hoffmann M., Narkiewicz K. Impact of obesity on cardiovascular health. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 2013; 27(2): 147–156, https://doi.org/10.1016/j.beem.2013.01.004.
  3. Ashraf M.J., Baweja P. Obesity: “huge” problem in cardiovaslular diseases. Mo Med 2013; 110(6): 499–504.
  4. Kachur S., Lavie C.J., de Schutter A., Milani R.V., Ventura H.O. Obesity and cardiovascular diseases. Minerva Med 2017; 108(3): 212–228, https://doi.org/10.23736/S0026-4806.17.05022-4.
  5. Parto P., Lavie C.J. Obesity and cardiovascular diseases. Curr Probl Cardiol 2017; 42(11): 376–394, https://doi.org/10.1016/j.cpcardiol.2017.04.004.
  6. Ortega F.B., Lavie C.J., Blair C.N. Obesity and cardiovascular disease. Circ Res 2016; 118(11): 1752–1770, https://doi.org/10.1161/circresaha.115.306883.
  7. Landsberg L., Aronne L.J., Beilin L.J., Burke V., Igel L.I., Lloyd-Jones D., Sowers J. Obesity-related hypertension: pathogenesis, cardiovascular risk, and treatment: a position paper of The Obesity Society and the American Society of Hypertension. J Clin Hypertens (Greenwich) 2013; 15(1): 14–33, https://doi.org/10.1111/jch.12049.
  8. Said S., Mukherjee D., Whayne T.F. Interrelationships with metabolic syndrome, obesity and cardiovascular risk. Curr Vasc Pharmacol 2016; 14(5): 415–425, https://doi.org/10.2174/1570161114666160722121615.
  9. Zagoskin P.P. Nonspecific energy expenditure and body mass regulation. J Nutr Biol 2019; 5(1): 328–349, https://doi.org/10.18314/jnb.v5i1.1630.
  10. Hofmann A.F., Hagey L.R. Key discoveries in bile acid chemistry and biology and their clinical applications: history of the last eight decades. J Lipid Res 2014; 55(8): 1553–1595, https://doi.org/10.1194/jlr.R049437.
  11. Boyer J.L. Bile formation and secretion. Compr Physiol 2013; 3(3): 1035–1078, https://doi.org/10.1002/cphy.c120027.
  12. Cresci G.A., Bawden E. The gut microbiome: what we do and don’t know. Nutr Clin Pract 2015; 30(6): 734–746, https://doi.org/10.1177/0884533615609899.
  13. Rajilić-Stojanović M. Function of the microbiota. Best Pract Res Clin Gastroenterol 2013; 27(1): 5–16, https://doi.org/10.1016/j.bpg.2013.03.006.
  14. Wang Z., Koonen D., Hofker M., Fu J. Gut microbiome and lipid metabolism: from associations to mechanisms. Curr Opin Lipidol 2016; 27(3): 216–224, https://doi.org/10.1097/mol.0000000000000308.
  15. Voigt R.M., Forsyth C.B., Green S.J., Engen P.A., Keshavarzian A. Circadian rhythm and the gut microbiome. Int Rev Neurobiol 2016; 131: 193–205, https://doi.org/10.1016/bs.irn.2016.07.002.
  16. Govindarajan K., MacSharry J., Casey P.G., Shanahan F., Joyce S.A., Gahan C.G. Unconjugated bile acids influence expression of circadian genes: a potential mechanism for microbe-host crosstalk. PLoS One 2016; 11(12): e0167319, https://doi.org/10.1371/journal.pone.0167319.
  17. Joyce S.A., MacSharry J., Casey P.G., Kinsella M., Murphy E.F., Shanahan F., Hill C., Gahan C.G.M. Regulation of host weight gain and lipid metabolism by bacterial bile acid modification in the gut. Proc Natl Acad Sci U S A 2014; 111(20): 7421–7426, https://doi.org/10.1073/pnas.1323599111.
  18. Ramírez-Pérez O., Cruz-Ramón V., Chinchilla-López P., Méndez-Sánchez N. The role of the gut microbiota in bile acid metabolism. Ann Hepatol 2017; 16(Suppl 1): s15–s20, https://doi.org/10.5604/01.3001.0010.5494.
  19. Allegretti J.R., Kearney S., Li N., Bogart E., Bullock K., Gerber G.K., Bry L., Clish C.B., Alm E., Korzenik J.R. Recurrent Clostridium difficile infection associates with distinct bile acid and microbiome profiles. Aliment Pharmacol Ther 2016; 43(11): 1142–1153, https://doi.org/10.1111/apt.13616.
  20. Watanabe M., Fukiya S., Yokota A. Comprehensive evaluation of the bactericidal activities of free bile acids in the large intestine of humans and rodents. J Lipid Res 2017; 58(6): 1143–1152, https://doi.org/10.1194/jlr.M075143.
  21. Pevsner-Fischer M., Blacher E., Tatirovsky E., Ben-Dov I.Z., Elinav E. The gut microbiome and hypertension. Curr Opin Nephrol Hypertens 2017; 26(1): 1–8, https://doi.org/10.1097/mnh.0000000000000293.
  22. Gózd-Barszczewska A., Kozioł-Montewka M., Barszczewski P., Młodzińska A., Humińska K. Gut microbiome as a biomarker of cardiometabolic disorders. Ann Agric Environ Med 2017; 24(3): 416–422, https://doi.org/10.26444/aaem/75456.
  23. Jie Z., Xia H., Zhong S.L., Feng Q., Li S., Liang S., Zhong H., Liu Z., Gao Y., Zhao H., Zhang D., Su Z., Fang Z., Lan Z., Li J., Xiao L., Li J., Li R., Li X., Li F., Ren H., Huang Y., Peng Y., Li G., Wen B., Dong B., Chen J.Y., Geng Q.S., Zhang Z.W., Yang H., Wang J., Wang J., Zhang X., Madsen L., Brix S., Ning G., Xu X., Liu X., Hou Y., Jia H., He K., Kristiansen K. The gut microbiome in atherosclerotic cardiovascular disease. Nat Commun 2017; 8(1): 845, https://doi.org/10.1038/s41467-017-00900-1.
  24. Tang W.H., Kitai T., Hazen S.L. Gut microbiota in cardiovascular health and disease. Circ Res 2017; 120(7): 1183–1196, https://doi.org/10.1161/circresaha.117.309715.
  25. Kitai T., Kirsop J., Tang W.H. Exploring the microbiome in heart failure. Curr Heart Fail Rep 2016; 13(2): 103–109, https://doi.org/10.1007/s11897-016-0285-9.
  26. Sanmiguel C., Gupta A., Mayer E.A. Gut microbiome and obesity: a plausible explanation for obesity. Curr Obes Rep 2016; 4(2): 250–261, https://doi.org/10.1007/s13679-015-0152-0.
  27. Greathouse K.L., Faucher M.A., Hastings-Tolsma M. The gut microbiome obesity, and weight control in women’s reproductive health. West J Nurs Res 2017; 39(8): 1094–1119, https://doi.org/10.1177/0193945917697223.
  28. Gérard P. Gut microbiome and obesity. How to prove causality? Ann Am Thorac Soc 2017; 14(Suppl 5): S354–S356, https://doi.org/10.1513/annalsats.201702-117aw.
  29. Kelly T.N., Bazzano L.A., Ajami N.J., He H., Zhao J., Petrosino J.F., Correa A., He J. Gut microbiome associates with lifetime cardiovascular disease risk profile among Bogalusa Heart Study participants. Circ Res 2016; 119(8): 956–964, https://doi.org/10.1161/circresaha.116.309219.
  30. Garcia-Rios A., Torres-Peña J.D., Perez-Jimenez F., Perez-Martinez P. Gut microbiota: a new marker of cardiovascular disease. Curr Pharm Des 2017; 23(22): 3233–3238, https://doi.org/10.2174/1381612823666170317144853.
  31. John G.K., Mullin G.E. The gut microbiome and obesity. Curr Oncol Rep 2018; 18(7): 45, https://doi.org/10.1007/s11912-016-0528-7.
  32. Yevsyutina Yu.V., Ivashkin V.T. Metabolism of bile acids, liver diseases, and microbiome. Rossijskij zhurnal gastroenterologii, gepatologii, koloproktologii 2018; 28(2): 4–10.
  33. Staley C., Weingarden A.R., Khoruts A., Sadowsky M.J. Interaction of gut microbiota with bile acid metabolism and its influence on disease states. Appl Microbiol Biotechnol 2017; 101(1): 47–64, https://doi.org/10.1007/s00253-016-8006-6.
  34. Joyce S.A., Gahan C.G. Disease-associated changes in bile acid profiles and links to altered gut microbiota. Dig Dis 2017; 35(3): 169–177, https://doi.org/10.1159/000450907.
  35. Rodríguez V.A., Rivoira M.A., Pérez Adel V., Marchionatti A.M., Tolosa de Talamoni N.G. Ursodeoxycholic and deoxycholic acids: differential effects on intestinal Ca2+ uptake, apoptosis and autophagy of rat intestine. Arch Biochem Biophys 2016; 591: 28–34, https://doi.org/10.1016/j.abb.2015.12.006.
  36. Kim C.H. Immune regulation by microbiome metabolites. Immunology 2018; 154(2): 220–229, https://doi.org/10.1111/imm.12930.
  37. Patman G. Colorectal cancer: male hormones increase the incidence of colonic adenomas. Nat Rev Gastroenterol Hepatol 2015; 12(1): 4, https://doi.org/10.1038/nrgastro.2014.196.
  38. Arumugam A., Lissner E.A., Lakshmanaswamy R. The role of hormones and aromatase inhibitors on breast tumor growth and general health in a postmenopausal mouse model. Reprod Biol Endocrinol 2014; 12: 66, https://doi.org/10.1186/1477-7827-12-66.
  39. Snaterse G., Visser J.A., Arlt W., Hofland J. Circulating steroid hormone variations throughout different stages of prostate cancer. Endocr Relat Cancer 2017; 24(11): R403–R420, https://doi.org/10.1530/erc-17-0155.
  40. Duggan C., Stanczyk F., Campbell K., Neuhouser M.L., Baumgartner R.N., Baumgartner K.B., Bernstein L., Ballard R., McTiernan A. Associations of sex steroid hormones with mortality in women with breast cancer. Breast Cancer Res Treat 2016; 155(3): 559–567, https://doi.org/10.1007/s10549-016-3704-4.
  41. Chuffa L.G., Lupi-Júnior L.A., Costa A.B., Amorim J.P., Seiva F.R. The role of sex hormones and steroid receptors on female reproductive cancers. Steroids 2017; 118: 93–108, https://doi.org/10.1016/j.steroids.2016.12.011.
  42. Vogiatzi M.G., Jacobson-Dickman E., DeBoer M.D.; Drugs, and Therapeutics Committee of the Pediatric Endocrine Society. Vitamin D supplementation and risk of toxicity in pediatrics: a review of current literature. J Clin Endocrinol Metab 2014; 99(4): 1132–1141, https://doi.org/10.1210/jc.2013-3655.
  43. Arab J.P., Cabrera D., Arrese M. Bile acids in holestasis and its treatment. Ann Hepatol 2017; 16(Suppl 1): S53–S57, https://doi.org/10.5604/01.3001.0010.5497.
  44. Li T., Apte U. Bile acid metabolism and signaling in cholestasis, inflammation, and cancer. Adv Pharmacol 2015; 74: 263–302, https://doi.org/10.1016/bs.apha.2015.04.003.
  45. Lemoine C., Bhardwaj T., Bass L.M., Superina R.A. Outcomes following partial external biliary diversion in patients with progressive familial intrahepatic cholestasis. J Pediatr Surg 2017; 52(2): 268–272, https://doi.org/10.1016/j.jpedsurg.2016.11.021.
  46. Cui Y., Xu B., Zhang X., He Y., Shao Y., Ding M. Diagnostic and therapeutic profiles of serum bile acids in women with intrahepatic cholestasis of pregnancy-a pseudo-targeted metabolomics study. Clin Chim Acta 2018; 483: 135–141, https://doi.org/10.1016/j.cca.2018.04.035.
  47. Li Z., Lin B., Lin G., Wu Y., Jie Y., Li X., Ko B., Chong Y., Luo J. Circulating FGF19 closely correlates with bile acid synthesis and cholestasis in patients with primary biliary cirrhosis. PLoS One 2017; 12(6): e0178580, https://doi.org/10.1371/journal.pone.0178580.
  48. Souza R.F. From reflux esophagitis to esophageal adenocarcinoma. Dig Dis 2016; 34(5): 483–490, https://doi.org/10.1159/000445225.
  49. Farré R. Pathophysiology of gastro-esophageal reflux disease: a role for mucosa integrity? Neurogastroenterol Motil 2013; 25(10): 783–799, https://doi.org/10.1111/nmo.12201.
  50. Usai Satta P., Oppia F., Cabras F. Overview of pathophysiological features of GERD. Minerva Gastroenterol Dietol 2017; 63(3): 184–197.
  51. Ikeda Y., Morita S.Y., Terada T. Cholesterol attenuates cytoprotective effects of phosphatidylcholine against bile salts. Sci Rep 2017; 7(1): 306, https://doi.org/10.1038/s41598-017-00476-2.
  52. Luciano R.L., Castano E., Moeckel G., Perazella M.A. Bile acid nephropathy in a bodybuilder abusing an anabolic androgenic steroid. Am J Kidney Dis 2014; 64(3): 473–476, https://doi.org/10.1053/j.ajkd.2014.05.010.
  53. Woolbright B.L., Dorko K., Antoine D.J., Clarke J.I., Gholami P., Li F., Kumer S.C., Schmitt T.M., Forster J., Fan F., Jenkins R.E., Park B.K., Hagenbuch B., Olyaee M., Jaeschke H. Bile acid-induced necrosis in primary human hepatocytes and in patients with obstructive cholestasis. Toxicol Appl Pharmacol 2015; 283(3): 168–177, https://doi.org/10.1016/j.taap.2015.01.015.
  54. Lang E., Pozdeev V.I., Gatidis S., Qadri S.M., Häussinger D., Kubitz R., Herebian D., Mayatepek E., Lang F., Lang K.S., Lang P.A. Bile acid-induced suicidal erythrocyte death. Cell Physiol Biochem 2016, 38(4): 1500–1509, https://doi.org/10.1159/000443091.
  55. Woolbright B.L., McGill M.R., Yan H., Jaeschke H. Bile acid-induced toxicity in heparg cells recapitulates the response in primary human hepatocytes. Basic Clin Pharmacol Toxicol 2016; 118(2): 160–167, https://doi.org/10.1111/bcpt.12449.
  56. Gafar A.A., Draz H.M., Goldberg A.A., Bashandy M.A., Bakry S., Khalifa M.A., AbuShair W., Titorenko V.I., Sanderson J.T. Lithocholic acid induces endoplasmic reticulum stress, autophagy and mitochondrial dysfunction in human prostate cancer cells. Peer J 2016; 4: e2445, https://doi.org/10.7717/peerj.2445.
  57. Woolbright B.L., Li F., Xie Y., Farhood A., Fickert P., Trauner M., Jaeschke H. Lithocholic acid feeding results in direct hepato-toxicity independent of neutrophil function in mice. Toxicol Lett 2014; 228(1): 56–66, https://doi.org/10.1016/j.toxlet.2014.04.001.
  58. Mostarda S., Passeri D., Carotti A., Cerra B., Colliva C., Benicchi T., Macchiarulo A., Pellicciari R., Gioiello A. Synthesis, physicochemical properties, and biological activity of bile acids 3-glucuronides: novel insights into bile acid signalling and detoxification. Eur J Med Chem 2018; 144: 349–358, https://doi.org/10.1016/j.ejmech.2017.12.034.
  59. Lee R.H., Ouzounian J.G., Goodwin T.M., Incerpi M.H., Miller D.A., Zhang K., Caulfield M.P., Reitz R., Stanczyk F.Z. Bile acid concentration reference ranges in a pregnant Latina population. Am J Perinatol 2013; 30(5): 389–393, https://doi.org/10.1055/s-0032-1326982.
  60. Humbert L., Maubert M.A., Wolf C., Duboc H., Mahé M., Farabos D., Seksik P., Mallet J.M., Trugnan G., Masliah J., Rainteau D. Bile acid profiling in human biological samples: comparison of extraction procedures and application to normal and cholestatic patients. J Chromatogr B Analyt Technol Biomed Life Sci 2012; 899: 135–145, https://doi.org/10.1016/j.jchromb.2012.05.015.
  61. Schmid A., Neumann H., Karrasch T., Liebisch G., Schäffler A. Bile acid metabolome after an oral lipid tolerance test by liquid chromatography-tandem mass spectrometry (LC-MS/MS). PLoS One 2016; 11(2): e0148869, https://doi.org/10.1371/journal.pone.0148869.
  62. Shah R., John S. Cholestatic jaundice (cholestasis, cholestatic hepatitis). In: StatPearls. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2020.
  63. Horvatits T., Drolz A., Rutter K., Roedl K., Langouche L., Van den Berghe G., Fauler G., Meyer B., Hülsmann M., Heinz G., Trauner M., Fuhrmann V. Circulating bile acids predict outcome in critically ill patients. Ann Intensive Care 2017; 7(1): 48, https://doi.org/10.1186/s13613-017-0272-7.
  64. Li T., Chiang J.Y. Bile acid signaling in metabolic disease and drug therapy. Pharmacol Rev 2014; 66(4): 948–983, https://doi.org/10.1124/pr.113.008201.
  65. Mosińska P., Szczepaniak A., Fichna J. Bile acids and FXR in functional gastrointestinal disorders. Dig Liver Dis 2018; 50(8): 795–803, https://doi.org/10.1016/j.dld.2018.05.016.
  66. Zhou H., Hylemon P.B. Bile acids are nutrient signaling hormones. Steroids 2014; 86: 62–68, https://doi.org/10.1016/j.steroids.2014.04.016.
  67. Dawson P.A., Karpen S.J. Intestinal transport and metabolism of bile acids. J Lipid Res 2015; 56(6): 1085–1099, https://doi.org/10.1194/jlr.R054114.
  68. Hofmann A.F., Hagey L.R. Key discoveries in bile acid chemistry and biology and their clinical applications: history of the last eight decades. J Lipid Res 2014; 55(8): 1553–1595, https://doi.org/10.1194/jlr.R049437.
  69. Strohmeier A., Först G., Tauber P., Schubert R. Membrane/water partition coefficients of bile salts determined using laurdan as a fluorescent probe. Biophys J 2016; 111(8): 1714–1723, https://doi.org/10.1016/j.bpj.2016.08.040.
  70. Kliewer S.A., Mangelsdorf D.J. Bile acids as hormones: the FXR-FGF15/19 pathway. Dig Dis 2015; 33(3): 327–331, https://doi.org/10.1159/000371670.
  71. Ye L., Jiang Y., Zuo X. Farnesoid-X-receptor expression in monocrotaline-induced pulmonary arterial hypertension and right heart failure. Biochem Biophys Res Commun 2015; 467(1): 164–170, https://doi.org/10.1016/j.bbrc.2015.09.067.
  72. Ding L., Yang L., Wang Z., Huang W. Bile acid nuclear receptor FXR and digestive system diseases. Acta Pharm Sin B 2015; 5(2): 135–144, https://doi.org/10.1016/j.apsb.2015.01.004.
  73. Han C.Y. Update on FXR biology: promising therapeutic target? Int J Mol Sci 2018; 19(7): 2069, https://doi.org/10.3390/ijms19072069.
  74. De Magalhaes Filho C.D., Downes M., Evans R.M. Farnesoid X receptor an emerging target to combat obesity. Dig Dis 2017; 35(3): 185–190, https://doi.org/10.1159/000450909.
  75. Parséus A., Sommer N., Sommer F., Caesar R., Molinaro A., Ståhlman M., Greiner T.U., Perkins R., Bäckhed F. Microbiota-induced obesity requires farnesoid X receptor. Gut 2015; 66(3): 429–437, https://doi.org/10.1136/gutjnl-2015-310283.
  76. Jiang C., Xie C., Lv Y., Li J., Krausz K.W., Shi J., Brocker C.N., Desai D., Amin S.G., Bisson W.H., Liu Y., Gavrilova O., Patterson A.D., Gonzalez F.J. Intestine-selective farnesoid X receptor inhibition improves obesity-related metabolic dysfunction. Nat Commun 2015; 6: 10166, https://doi.org/10.1038/ncomms10166.
  77. Wang H., He Q., Wang G., Xu X., Hao H. FXR modulators for enterohepatic and metabolic diseases. Expert Opin Ther Pat 2018; 28(11): 765–782, https://doi.org/10.1080/13543776.2018.1527906.
  78. Moris D., Giaginis C., Tsourouflis G., Theocharis S. Farnesoid-X receptor (FXR) as a promising pharmaceutical target in atherosclerosis. Curr Med Chem 2017; 24(11): 1147–1157, https://doi.org/10.2174/0929867324666170124151940.
  79. Xia Y., Zhang F., Zhao S., Li Y., Chen X., Gao E., Xu X., Xiong Z., Zhang X., Zhang J., Zhao H., Wang W., Wang H., Guo Y., Liu Y., Li C., Wang S., Zhang L., Yan W., Tao L. Adiponectin determines farnesoid X receptor agonism-mediated cardioprotection against post-infarction remodelling and dysfunction. Cardiovasc Res 2018; 114(10): 1335–1349, https://doi.org/10.1093/cvr/cvy093.
  80. Jin L., Wang R., Zhu Y., Zheng W., Han Y., Guo F., Ye F.B., Li Y. Selective targeting of nuclear receptor FXR by avermectin analogues with therapeutic effects on nonalcoholic fatty liver disease. Sci Rep 2015; 5: 17288, https://doi.org/10.1038/srep17288.
  81. Williamson C., Poston L. Impact of FXR and TGR5 agonists on metabolic syndrome arising from early life exposure to bile acids. King’s College London Health Schools Studentships; 2015.
  82. Chávez-Talavera O., Tailleux A., Lefebvre P., Staels B. Bile acid control of metabolism and inflammation in obesity, type 2 diabetes, dyslipidemia, and nonalcoholic fatty liver disease. Gastroenterol 2017; 152(7): 1679–1694.e3, https://doi.org/10.1053/j.gastro.2017.01.055.
  83. Bogolyubova A.V., Mayorov A.Y., Mishina E.E., Shwartz A.M., Belousov P.V. Farnesoid X receptor (FXR) as a potential therapeutic target in nonalcoholic fatty liver disease
    and associated syndromes. Saharnyy diabet 2017; 20(6): 449–453.
  84. Takeda S., Kadowaki S., Haga T., Takaesu H., Mitaku S. Identification of G protein-coupled receptor genes from the human genome sequence. FEBS Lett 2002; 520(1–3): 97–101, https://doi.org/10.1016/s0014-5793(02)02775-8.
  85. Keitel V., Stindt J., Häussinger D. Bile acid-activated receptors: GPBAR1 (TGR5) and other G protein-coupled receptors. Handb Exp Pharmacol 2019; 256: 19–49, https://doi.org/10.1007/164_2019_230.
  86. Svensson P.A., Olsson M., Andersson-Assarsson J.C., Taube M., Pereira M.J., Froguel P., Jacobson P. The TGR5 gene is expressed in human subcutaneous adipose tissue and is associated with obesity, weight loss and resting metabolic rate. Biochem Biophys Res Commun 2013; 433(4): 563–566, https://doi.org/10.1016/j.bbrc.2013.03.031.
  87. Li T., Chiang J.Y.L. Bile acids as metabolic regulators. Curr Opin Gastroenterol 2015; 31(2): 159–165, https://doi.org/10.1097/MOG.0000000000000156.
  88. Duboc H., Taché Y., Hofmann A.F. The bile acid TGR5 membrane receptor: from basic research to clinical application. Dig Liver Dis 2015; 46(4): 302–312, https://doi.org/10.1016/j.dld.2013.10.021.
  89. Deutschmann K., Reich M., Klindt C., Dröge C., Spomer L., Häussinger D., Keitel V. Bile acid receptors in the biliary tree: TGR5 in physiology and disease. Biochim Biophys Acta Mol Basis Dis 2018; 1864(4 Pt B): 1319–1325, https://doi.org/10.1016/j.bbadis.2017.08.021.
  90. Chen X., Yan L., Guo Z., Chen Y., Li M., Huang C., Chen Z., Meng X. Chenodeoxycholic acid attenuates high-fat diet-induced obesity and hyperglycemia via the G protein-coupled bile acid receptor 1 and proliferator-activated receptor γ pathway. Exp Ther Med 2017; 14(6): 5305–5312, https://doi.org/10.3892/etm.2017.5232.
  91. Su J., Zhang Q., Qi H., Wu L., Li Y., Yu D., Huang W., Chen W.D., Wang Y.D. The G-protein-coupled bile acid receptor Gpbar1 (TGR5) protects against renal inflammation and renal cancer cell proliferation and migration through antagonizing NF-κB and STAT3-signaling pathways. Oncotarget 2017; 8(33): 54378–54387, https://doi.org/10.18632/oncotarget.17533.
  92. Guo C., Chen W.D., Wang W.D. TGR5, not only a metabolic regulator. Front Physiol 2016; 7: 646, https://doi.org/10.3389/fphys.2016.00646.
  93. Agarwal S., Patil A., Aware U., Deshmukh P., Darji B., Sasane S., Sairam K.V., Priyadarsiny P., Giri P., Patel H., Giri S., Jain M., Desai R.C. Discovery of a potent and orally efficacious TGR5 receptor agonist. ACS Med Chem Lett 2016; 7(1): 51−55, https://doi.org/10.1021/acsmedchemlett.5b00323.
  94. Chen Z., Ning M., Zou O., Cao H., Ye Y., Leng Y., Shen J. Discovery and structure–activity relationship study of 4-phenoxythiazol-5-carboxamides as highly potent TGR5 agonists. Chem Pharm Bull (Tokyo) 2016; 64(4): 326–339, https://doi.org/10.1248/cpb.c15-00905.
  95. Park E.J., Ahn Y.G., Jung S.H., Bang H.J., Kim M., Hong D.J., Kim J., Suh K.H., Kim Y.J., Kim D., Kim E.Y., Lee K., Min K.H. Discovery of novel pyrimidine and malonamide derivatives as TGR5 agonists. Bioorg Med Chem Lett 2014; 24(17): 4271–4275, https://doi.org/10.1016/j.bmcl.2014.07.026.
  96. Wang X.X., Wang D., Luo Y., Myakala K., Dobrinskikh E., Rosenberg A.Z., Levi J., Kopp J.B., Field A., Hill A., Lucia S., Qiu L., Jiang T., Peng Y., Orlicky D., Garcia G., Herman-Edelstein M., D‘Agati V., Henriksen K., Adorini L., Pruzanski M., Xie C., Krausz K.W., Gonzalez F.J., Ranjit S., Dvornikov A., Gratton E., Levi M. FXR/TGR5 dual agonist prevents progression of nephropathy in diabetes and obesity. J Am Soc Nephrol 2018; 29(1): 118–137, https://doi.org/10.1681/asn.2017020222.
  97. Hodge R.G., Nunez D.J. Therapeutic potential of Takeda-G-protein-receptor-5 (TGR5) agonists. Hope or hype? Diabetes Obes Metab 2016; 18(5): 439–443, https://doi.org/10.1111/dom.12636.
  98. Brighton C.A., Rievaj J., Kuhre R.E., Glass L.L., Schoonjans K., Holst J.J., Gribble F.M., Reimann F. Bile acids trigger GLP-1 release predominantly by accessing basolaterally located G protein-coupled bile acid receptors. Endocrinology 2015; 156(11): 3961–3970, https://doi.org/10.1210/en.2015-1321.
  99. Trabelsi M.S., Daoudi M., Prawitt J., Ducastel S., Touche V., Sayin S.I., Perino A., Brighton C.A., Sebti Y., Kluza J., Briand O., Dehondt H., Vallez E., Dorchies E., Baud G., Spinelli V., Hennuyer N., Caron S., Bantubungi K., Caiazzo R., Reimann F., Marchetti P., Lefebvre P., Bäckhed F., Gribble F.M., Schoonjans K., Pattou F., Tailleux A., Staels B., Lestavel S. Farnesoid X receptor inhibits glucagon-like peptide-1 production by enteroendocrine L cells. Nat Commun 2015, 6: 7629, https://doi.org/10.1038/ncomms8629.
  100. Ikura T., Ito N. Crystal structure of the vitamin D receptor ligand-binding domain with lithocholic acids. Vitam Horm 2016; 100: 117–136, https://doi.org/10.1016/bs.vh.2015.10.004.
  101. Schaap F.G, Trauner M., Jansen P.L. Bile acid receptors as targets for drug development. Nat Rev Gastroenterol Hepatol 2014; 11(1): 55–67, https://doi.org/10.1038/nrgastro.2013.151.
  102. Chai S.C., Cherian M.T., Wang Y.M., Chen T. Small-molecule modulators of PXR and CAR. Biochim Biophys Acta 2016; 1859(9): 1141–1154, https://doi.org/10.1016/j.bbagrm.2016.02.013.
  103. McMahon M., Ding S., Jimenez L.A., Terranova R., Gerard M.A., Vitobello A., Moggs J., Henderson C.J., Wolf C.R. Constitutive androstane receptor 1 is constitutively bound to chromatin and ‘primed’ for transactivation in hepatocytes. Mol Pharmacol 2019; 95(1): 97–105, https://doi.org/10.1124/mol.118.113555.
  104. Mackowiak B., Hodge J., Stern S., Wang H. The roles of xenobiotic receptors: beyond chemical disposition. Drug Metab Dispos 2018; 46(9): 1361–1371, https://doi.org/10.1124/dmd.118.081042.
  105. Lickteig A.G., Csanaky I.L., Pratt-Hyatt M., Klaassen C.D. Activation of constitutive androstane receptor (CAR) in mice results in maintained biliary excretion of bile acids despite a marked decrease of bile acids in liver. Toxicol Sci 2016; 151(2): 403–418, https://doi.org/10.1093/toxsci/kfw054.
  106. Carazo A., Hyrsova L., Dusek J., Chodounska H., Horvatova A., Berka K., Bazgier V., Gan-Schreier H., Chamulitrat W., Kudova E., Pavek P. Acetylated deoxycholic (DCA) and cholic (CA) acids are potent ligands of pregnane X (PXR) receptor. Toxicol Lett 2017; 265: 86–96, https://doi.org/10.1016/j.toxlet.2016.11.013.
  107. Ali A.H., Carey E.J., Lindor K.D. Recent advances in the development of farnesoid X receptor agonists. Ann Transl Med 2015; 3(1): 5, https://doi.org/10.3978/j.issn.2305-5839.2014.12.06.
  108. Vítek L., Haluzík M. The role of bile acids in the metabolic regulations. J Endocrinol 2016; 228(3): R85–R96, https://doi.org/10.1530/JOE-15-0469.
  109. Das M., Du Y., Mortensen J.S., Bae H.E., Byrne B., Loland C.J., Kobilka B.K., Chae P.S. An engineered lithocholate-based facial amphiphile stabilizes membrane proteins: assessing the impact of detergent customizability on protein stability. Chemistry 2018; 24(39): 9860–9868, https://doi.org/10.1002/chem.201801141.
  110. Liaset B., Hao O., Jørgensen H., Hallenborg P., Du Z.Y., Ma T., Marschall H.U., Kruhøffer M., Li R., Li Q., Yde C.C., Criales G., Bertram H.C., Mellgren G., Ofjord E.S., Lock E.J., Espe M., Frøyland L., Madsen L., Kristiansen K. Nutritional regulation of bile acid metabolism is associated with improved pathological characteristics of the metabolic syndrome. J Biol Chem 2011; 286(32): 28382–28395, https://doi.org/10.1074/jbc.M111.234732.
  111. Ziętak M., Kozak L.P. Bile acids induce uncoupling protein 1-dependent thermogenesis and stimulate energy expenditure at thermoneutrality in mice. Am J Physiol Endocrinol Metab 2016; 310(5): E346–E354, https://doi.org/10.1152/ajpendo.00485.2015.
  112. Heeren J., Scheja L. Brown adipose tissue and lipid metabolism. Curr Opin Lipidol 2018; 29(3): 180–185, https://doi.org/10.1097/mol.0000000000000504.
  113. Hanatani S., Motoshima H., Takaki Y., Kawasaki S., Igata M., Matsumura T., Kondo T., Senokuchi T., Ishii N., Kawashima J., Kukidome D., Shimoda S., Nishikawa T., Araki E. Acetate alters expression of genes involved in beige adipogenesis in 3T3-L1 cells and obese KK-Ay mice. J Clin Biochem Nutr 2016; 59(3): 207–214, https://doi.org/10.3164/jcbn.16-23.
  114. Santos R.S., Frank A.P., Fátima L.A., Palmer B.F., Öz O.K., Clegg D.J. Activation of estrogen receptor alpha induces beiging of adipocytes. Mol Metab 2018; 18: 51–59, https://doi.org/10.1016/j.molmet.2018.09.002.
  115. Velazquez-Villegas L.A., Perino A., Lemos V., Ziętak M., Nomura M., Pols T.W.H., Schoonjans K. TGR5 signalling promotes mitochondrial fission and beige remodelling of white adipose tissue. Nat Commun 2018; 9(1): 245, https://doi.org/10.1038/s41467-017-02068-0.
  116. Scheja L., Heeren J. Metabolic interplay between white, beige, brown adipocytes and the liver. J Hepatol 2016; 64(5): 1176–1186, https://doi.org/10.1016/j.jhep.2016.01.025.
  117. Worthmann A., John C., Rühlemann M.C., Baguhl M., Heinsen F.A., Schaltenberg N., Heine M., Schlein C., Evangelakos I., Mineo C., Fischer M., Dandri M., Kremoser C., Scheja L., Franke A., Shaul P.W., Heeren J. Cold-induced conversion of cholesterol to bile acids in mice shapes the gut microbiome and promotes adaptive thermogenesis. Nat Med 2017; 23(7): 839–849, https://doi.org/10.1038/nm.4357.
  118. Ziętak M., Kovatcheva-Datchary P., Markiewicz L.H., Ståhlman M., Kozak L.P., Bäckhed F. Altered microbiota contributes to reduced diet-induced obesity upon cold exposure. Cell Metab 2016; 23(6): 1216–1223, https://doi.org/10.1016/j.cmet.2016.05.001.
  119. Ramadan W., Marsili A., Larsen P.R., Zavacki A.M., Silva J.E. Type-2 iodothyronine 5’deiodinase (D2) in skeletal muscle of C57Bl/6 mice. II. Evidence for a role of D2 in the hypermetabolism of thyroid hormone receptor alpha-deficient mice. Endocrinol 2011; 152(8): 3093–3102, https://doi.org/10.1210/en.2011-0139.
  120. Broeders E.P., Nascimento E.B., Havekes B., Brans B., Roumans K.H., Tailleux A., Schaart G., Kouach M., Charton J., Deprez B., Bouvy N.D., Mottaghy F., Staels B., van Marken Lichtenbelt W.D., Schrauwen P. The bile acid chenodeoxycholic acid increases human brown adipose tissue activity. Cell Metab 2015; 22(3): 418–426, https://doi.org/10.1016/j.cmet.2015.07.002.
  121. Teodoro J.S., Rolo A.P., Jarak I., Palmeira C.M., Carvalho R.A. The bile acid chenodeoxycholic acid directly modulates metabolic pathways in white adipose tissue in vitro: insight into how bile acids decrease obesity. NMR Biomed 2016; 29(10): 1391–1402, https://doi.org/10.1002/nbm.3583.
  122. Yang Q., Vijayakumar A., Kahn B.B. Metabolites as regulators of insulin sensitivity and metabolism. Nat Rev Mol Cell Biol 2018; 19(10): 654–672, https://doi.org/10.1038/s41580-018-0044-8.
  123. Ma H., Patti M.E. Bile acids, obesity, and the metabolic syndrome. Best Pract Res Clin Gastroenterol 2014; 28(4): 573–583, https://doi.org/10.1016/j.bpg.2014.07.004.
  124. Kaneko M., Imaizumi K., Saito A., Kanemoto S., Asada R., Matsuhisa K., Ohtake Y. ER stress and disease: toward prevention and treatment. Biol Pharm Bull 2017; 40(9): 1337–1343, https://doi.org/10.1248/bpb.b17-00342.
  125. Zhu C., Fuchs C.D., Halilbasic E., Trauner M. Bile acids in regulation of inflammation and immunity: friend or foe? Clin Exp Rheumatol 2016; 34(4 Suppl 98): 25–31.
  126. Lajczak N.K., Saint-Criq V., O’Dwyer A.M., Perino A., Adorini L., Schoonjans K., Keely S.J. Bile acids, deoxycholic acid, and ursodeoxycholic acid differentially regulate human β-defensin-1 and-2 secretion by colonic epithelial cells. FASEB J 2017; 31(9): 3848–3857, https://doi.org/10.1096/fj.201601365R.
  127. Jiang X., Lian M., Li Y., Zhang W., Wang Q., Wei Y., Zhang J., Chen W., Xiao X., Miao Q., Bian Z., Qiu D., Fang J., Ansari A.A., Leung P.S.C., Coppel R.L., Tang R., Gershwin M.E., Ma X. The immunobiology of mucosal-associated invariant T cell (MAIT) function in primary biliary cholangitis: regulation by cholic acid induced Interleukin-7. J Autoimmun 2018; 90: 64–75, https://doi.org/10.1016/j.jaut.2018.01.007.
  128. O’Dwyer A.M., Lajczak N.K., Keyes J.A., Ward J.B., Greene C.M., Keely S.J. Ursodeoxycholic acid inhibits TNFα-induced IL-8 release from monocytes. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 2016; 311(2): G334-G341, https://doi.org/10.1152/ajpgi.00406.2015.
  129. Chiang J.Y. Bile acid metabolism and signaling. Compr Physiol 2013; 3(3): 1191–1212, https://doi.org/10.1002/cphy.c120023.
  130. Wammers M., Schupp A.K., Bode J.G., Ehlting C., Wolf S., Deenen R., Köhrer K., Häussinger D., Graf D. Reprogramming of pro-inflammatory human macrophages to an anti-inflammatory phenotype by bile acids. Sci Rep 2018; 8(1): 255, https://doi.org/10.1038/s41598-017-18305-x.
  131. Sipka S., Bruckner G. The immunomodulatory role of bile acids. Int Arch Allergy Immunol 2014; 165(1): 1–8, https://doi.org/10.1159/000366100.
  132. Chong E.S. A potential role of probiotics in colorectal cancer prevention: review of possible mechanisms of action. World J Microbiol Biotechnol 2014; 30(2): 351–374, https://doi.org/10.1007/s11274-013-1499-6.
  133. Massafra V., van Mil S.W.C. Farnesoid X receptor: a “homeostat” for hepatic nutrient metabolism. Biochim Diophys Acta Mol Basis Dis 2018; 1864(1): 45–59, https://doi.org/10.1016/j.bbadis.2017.10.003.
  134. Zhu Y., Liu H., Zhang M., Guo G.L. Fatty liver diseases, bile acids, and FXR. Acta Pharm Sin B 2016; 6(5): 409–412, https://doi.org/10.1016/j.apsb.2016.07.008.
  135. Ferrebee C.B., Dawson P.A. Metabolic effects of intestinal absorption and enterohepatic cycling of bile acids. Acta Pharm Sin B 2015; 5(2): 129–134, https://doi.org/10.1016/j.apsb.2015.01.001.
  136. Feingold K.R. Cholesterol lowering drugs. In: Endotext. South Dartmouth (MA): MDText.com, Inc.; 2020.
  137. Mueller M., Thorell A., Claudel T., Jha P., Koefeler H., Lackner C., Hoesel B., Fauler G., Stojakovic T., Einarsson C., Marschall H.U., Trauner M. Ursodeoxycholic acid exerts farnesoid X receptor-antagonistic effects on bile acid and lipid metabolism in morbid obesity. J Hepatol 2015; 62(6): 1398–1404, https://doi.org/10.1016/j.jhep.2014.12.034.
  138. Saltiel A.R. New therapeutic approaches for the treatment of obesity. Sci Transl Med 2016; 8(323): 323rv2, https://doi.org/10.1126/scitranslmed.aad1811.
  139. Donkers J.M., Roscam Abbing R.L.P., van de Graaf S.F.J. Developments in bile salt based therapies: a critical overview. Biochem Pharmacol 2019; 161: 1–13, https://doi.org/10.1016/j.bcp.2018.12.018.
  140. Zafrir B., Jain M. Lipid-lowering therapies, glucose control and incident diabetes: evidence, mechanisms and clinical implications. Cardiovasc Drugs Ther 2014; 28(4): 361–377, https://doi.org/10.1007/s10557-014-6534-9.
  141. Mazidi M., Rezaie P., Karimi E., Kengne A.P. The effects of bile acid sequestrants on lipid profile and blood glucose concentrations: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Int J Cardiol 2017; 227: 850–857, https://doi.org/10.1016/j.ijcard.2016.10.011.
  142. Hansen M., Scheltema M.J., Sonne D.P., Hansen J.S., Sperling M., Rehfeld J.F., Holst J.J., Vilsbøll T., Knop F.K. Effect of chenodeoxycholic acid and the bile acid sequestrant colesevelam on glucagon-like peptide-1 secretion. Diabetes Obes Metab 2016; 18(6): 571–580, https://doi.org/10.1111/dom.12648.
  143. Sedgeman L.R., Beysen C., Allen R.M., Ramirez Solano M.A., Turner S.M., Vickers K.C. Intestinal bile acid sequestration improves glucose control by stimulating hepatic miR-182-5p in type 2 diabetes. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 2018; 315(5): G810–G823, https://doi.org/10.1152/ajpgi.00238.2018.

Урсодезоксихолевая кислота, в отличие от других желчных кислот, индуцирует Са 2+ -зависимую циклоспорин А-нечувствительную проницаемость митохондрий печени в присутствии хлорида калия

БИОЛОГИЧЕСКИЕ МЕМБРАНЫ том 33 № 5 2016

УРСОДЕЗОКСИХОЛЕВАЯ КИСЛОТА 351

12. Bernardi P., Rasola A., Forte M., Lippe G. 2015. The

mitochondrial permeability transition pore: channel

formation by F-ATP synthase, integration in signal

transduction, and role in pathophysiology. Physiol.

Rev. 95, 1111 –115 5.

13. Leung A.W., Varanyuwatana P., Halestrap A.P. 2008.

The mitochondrial phosphate carrier interacts with cy-

clophilin D and may play a key role in the permeability

transition. J. Biol. Chem. 283, 26312–26323.

14. Giorgio V., von Stockum S., Antoniel M., Fabbro A.,

Fogolari F., Forte M., Glick G.D., Petronilli V.,

Zoratti M., Szabó I., Lippe G., Bernardi P. 2013. Di-

mers of mitochondrial ATP synthase form the permea-

bility transition pore. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 110.

5887–5892.

15. Bonora M., Bononi A., De Marchi E., Giorgi C., Leb-

iedzinska M., Marchi S., Patergnani S., Rimessi A.,

Suski J.M., Wojtala A., Wieckowski M.R., Kroemer G.,

Galluzzi L., Pinton, P. 2013. Role of the c subunit of the

FO ATP synthase in mitochondrial permeability transi-

tion. Cell Cycle. 12. 674–683.

16. Ro lo A .P., Oli ve ira P.J ., M oreno A.J., Pal mei ra C.M .

2000. Bile acids affect liver mitochondrial bioenerget-

ics: possible relevance for cholestasis therapy. Tox i col .

Sci. 57, 177–185.

17. Rolo A.P., Oliveira P.J., Moreno A.J., Palmeira, C.M.

2001. Chenodeoxycholate is a potent inducer of the

permeability transition pore in rat liver mitochondria.

Biosci. Rep. 21, 73–80.

18. Basso E., Petronilli V., Forte M.A., Bernardi P. 2008.

Phosphate is essential for inhibition of the mitochondrial

permeability transition pore by cyclosporin A and by cy-

clophilin D ablation. J. Biol. Chem. 283. 26 307–26311.

19. Varanyuwatana P., Halestrap A.P. 2012. The roles of

phosphate and the phosphate carrier in the mitochon-

drial permeability transition pore. Mitochondrion. 12.

120–125.

20. Sultan A., Sokolove P. 2001. Free fatty acid effects on

mitochondrial permeability: an overview. Arch. Bio-

chem. Biophys. 386, 52–61.

21. Mironova G.D., Gritsenko E., Gateau-Roesch O.,

Levrat C., Agafonov A., Belosludtsev K., Prigent A.,

Muntean D., Dubois M., Ovize M. 2004. Formation of

palmitic acid/Ca2+ complexes in the mitochondrial

membrane: a possible role in the cyclosporin-insensi-

tive permeability transition. J. Bioenerg. Biomembr. 36,

171 – 17 8 .

22. Dubinin M.V., Samartsev V.N., Astashev M.E., Kaza-

kov A.S., Belosludtsev K.N. 2014. A permeability tran-

sition in liver mitochondria and liposomes induced by

α,ω-dioic acids and Ca2+. Eur. Biophys. J. 43, 565–572.

23. Дубинин М.В., Адакеева С.И., Самарцев В.Н. 2013.

Длинноцепочечные α,ω-диоловые кислоты как

индукторы циклоспорин А-нечувствительной не-

специфической проницаемости внутренней мем-

браны митохондрий печени, нагруженных ионами

кальция или стронция. Биохимия. 78, 533–540.

24. Samartsev V.N., Smirnov A.V., Zeldi I.P., Markova O.V.,

Mokhova E.N., Skulachev V.P. 1997. Involved of as-

partate/glutamate antiporter in fatty acid-induced un-

coupling of liver mitochondria. Biochim. Biophys. Acta.

1339, 251–257.

25. Kamo N., Muratsugu M., Hondoh R., Kobatake Y.

1979. Membrane potential of mitochondria measured

with an electrode sensitive to tetraphenylphosphonium

and reationship between proton electrochemical poten-

tial and phosphorylation potential in steady state.

J. Membr. Biol. 49, 105–121.

26. Petronilli V., Cola C., Massari S., Colonna R., Bernar-

di P. 1993. Physiological effectors modify valtage sens-

ing by the cyclosporine A-sensitive permeability transi-

tion pore of mitochondria. J. Biol. Chem. 268, 21939–

21945.

27. Bernardi P. 1999. Mitochondrial transport of cations:

channels, exchengers, and permeability transition.

Physiol. Rev. 79, 1127–1155.

28. Миронова Г.Д., Качаева Е.В., Копылов А.Т. 2007.

Митохондриальный АТФ-зависимый калиевый ка-

нал. I. Структура канала, механизмы его функцио-

нирования и регуляции. Вестник РАМН. 2, 34–43.

29. Szabo I., Zoratti M. 2014. Mitochondrial channels: ion

fluxes and more. Physiol. Rev. 94, 519–608.

30. Chalmers S., Nicholls D.G. 2003. The relationship be-

tween free and total calcium concentrations in the ma-

trix of liver and brain mitochondria. J. Biol. Chem. 278,

19 06 2–19 07 0.

Ursodeoxycholic Acid, in Contrast to Other Bile Acids, Induces Ca2+-Dependent

Cyclosporin-A-Insensitive Permeability Transition in Liver Mitochondria

in the Presence of Potassium Chloride

E. I. Khoroshavina, M. V. Dubinin, V. N. Samartsev*

Mari State University, pl. Lenina 1, Yoshkar-Ola, 424001 Russia;

*e-mail: [email protected]

The effects of hydrophobic and hydrophilic bile acids as inducers of Ca2+-dependent permeability of the in-

ner membrane were studied on isolated liver mitochondria. It is shown that in the absence of the inorganic

phosphate (Pi) – a modulator of the mitochondrial pore – hydrophobic bile acids (lithocholic, deoxycholic,

chenodeoxycholic) at concentrations of 20–50 μM, as well as a hydrophilic cholic acid at a concentration of

800 μM, induce swelling of liver mitochondria loaded with Ca2+. This effect is completely eliminated by a

specific inhibitor of mitochondrial pore cyclosporin A (CsA). The effect of the bile acids as inducers of Ca2+-

Желчные кислоты: общие сведения

Желчные кислоты: общие сведения

Монокарбоновые оксикислоты, относящиеся к классу стероидов . Твердые оптически активные вещества, плохо растворимые в воде. Вырабатываются печенью из холестерина , содержат (у млекопатиющих) 24 атома углерода. У различных животных структура доминирующих желчных кислот видоспецифична. В организме желчные кислоты обычно образуют конъюгаты с глицином ( гликолевая кислота ) или таурином ( таурохолевая кислота ).

Первичные желчные кислоты - холевая кислота и хенодезоксихолевая кислота - синтезируются в печени из холестерина , конъюгируются с глицином или таурином и секретируются в составе желчи . Вторичные желчные кислоты , включая дезоксихолевую кислоту и литохолевую кислоту , образуются из первичных желчных кислот в толстой кишке под действием бактерий. Литохолевая кислота всасывается значительно хуже, чем дезоксихолевая . Другие вторичные желчные кислоты образуются в ничтожно малых количествах. К ним относятся урсодезоксихолевая кислота (стереоизомер хенодезоксихолевой кислоты ) и ряд других необычных желчных кислот. При хроническом холестазе эти кислоты обнаруживаются в повышенных количествах. В норме соотношение количеств желчных кислот, конъюгированных с глицином и таурином , составляет 3:1; при холестазе часто повышены концентрации желчных кислот, конъюгированных с серной и глюкуроновой кислотами .

Желчные кислоты являются поверхностно-активными веществами. Если их концентрация в водном растворе превышает критическую - 2 ммоль/л, - молекулы желчных кислот образуют агрегаты, называемые мицеллами .

Холестерин плохо растворим в воде; его растворимость в желчи зависит от концентрации липидов и соотношения молярных концентраций желчных кислот и лецитина . При нормальном соотношении этих компонентов образуются растворимые смешанные мицеллы , содержащие холестерин , при нарушенном соотношении происходит осаждение кристаллов холестерина .

Помимо того, что желчные кислоты способствуют экскреции холестерина , они необходимы для всасывания жиров в кишечнике, которое также осуществляется посредством образования мицелл .

Активный транспорт желчных кислот является важнейшим фактором, обеспечивающим образование желчи .

Наконец, в тонкой и толстой кишках желчные кислоты способствуют транспорту воды и электролитов.

Монокарбоновые оксикислоты, относящиеся к классу стероидов . Твердые оптически активные вещества, плохо растворимые в воде. Вырабатываются печенью из холестерина , содержат (у млекопатиющих) 24 атома углерода. У различных животных структура доминирующих желчных кислот видоспецифична.

В организме желчные кислоты обычно образуют конъюгаты с глицином ( гликолевая кислота ) или таурином ( таурохолевая кислота ).

Ссылки:

Все ссылки

Секреты здорового старения найдены в кишечнике долгожителей

Взаимосвязь между продолжительностью жизни и бактериями, живущими в нашем кишечнике, стала одним из популярных направлений научных исследований. Новая работа американских исследователей на эту тему принята к публикации в журнале Nature. Она предлагает ключ к пониманию того, как кишечные бактерии могут способствовать здоровому старению.

В ходе нынешнего исследования учеными были изучены образцы фекалий 160 долгожителей Японии. Средний возраст добровольцев составлял 107 лет, и большинство из них не страдали хроническими заболеваниями вроде рака или диабета.

Результаты исследования затем сравнили с аналогичными анализами фекалий пожилых людей в возрасте около 80 лет, а также с образцами экскрементов "молодежной" группы (от 20 до 50 лет).

Оказалось, что фекалии долгожителей были гораздо более богаты некоторыми видами бактерий по сравнению с двумя другими группами изучаемых образцов. Это виды бактерий, которые играют важную роль в производстве вторичных желчных кислот.

Желчные кислоты жизненно важны для эффективного пищеварения и обмена веществ. Первичные желчные кислоты синтезируются в печени, а вторичные желчные кислоты вырабатываются из первичных в толстом кишечнике под воздействием его микрофлоры.

Ученые в своем исследовании проверяли гипотезу о том, что долгожители потенциально остаются относительно здоровыми до глубокой старости, потому что разнообразие микрофлоры поддерживается большими объемами вторичных желчных кислот. Особое внимание в исследовании уделялось одной вторичной желчной кислоте, называемой isoalloLCA.

Чтобы подтвердить или опровергнуть свои предположения, исследователи вводили в корм мышей желчную кислоту isoalloLCA. Позднее они обнаружили, что она подавляет рост некоторых патогенных видов кишечных бактерий, вызывающих воспаление кишечника. Это указывает на то, что isoalloLCA вместе с другими вторичными желчными кислотами может играть ключевую роль в поддержании здорового равновесия популяций кишечных бактерий.

"Населяющие кишечник человеческого организма бактерии действительно имеют влияние на поддержание здоровья человека", – говорит Дамиан Плихта (Damian Plichta) из Массачусетского технологического института, один из авторов нового исследования.

Как минимум сто последних лет ученые изучают микрофлору человеческого кишечника. Они давно установили, что здоровое старение может быть связано с определенными видами кишечных бактерий.

Вместе с тем связь конкретных бактерий с конкретными химическими соединениями, которые сберегают здоровье организма, по-видимому, еще никто не изучал. Ким Барретт (Kim Barrett), исследователь из Калифорнийского университета в Сан-Диего, которая не участвовала в изучении фекалий долгожителей, говорит, что это первое исследование такого рода. Пока установлена только связь бактерий с желчными кислотами, отмечает она, но эти новые результаты, предлагают правдоподобный причинно-следственный механизм, заслуживающий дальнейшего изучения.

"[…] желчные кислоты предстают как новый класс энтерогормонов, что выходит за рамки их классической роли в переваривании и всасывании жиров, – подчеркивает Барретт. – Вполне вероятно, что подбор концентраций определенных желчных кислот для прямого их приема или для воздействия на кишечные микробы может принести пользу здоровью".

Отметим, что это исследование также показало, что одна из вторичных желчных кислот подавляет рост устойчивых к антибиотикам бактерий. Теперь ученым предстоит разобраться, как применять желчные кислоты для борьбы с подобного рода инфекциями. По мнению Рамника Ксавье (Ramnik Xavier), соавтора работы, исследование фактически стало отправной точкой для изучения конкретных молекул, способствующих здоровому старению.

Ранее мы писали о том, что на биологический возраст организма указывает хроническое воспаление, и о том, как ученые увеличили продолжительность жизни мышей на треть. А еще мы рассказывали, что современный человек вполне может прожить 150 лет.

Больше новостей из мира науки вы найдёте в разделе "Наука" на медиаплатформе "Смотрим".

Строение желчных кислот биохимия. Желчные кислоты

Желчные кислоты тетрациклические монокарбоновые оксикислоты из класса стероидов. По химической природе являются производными холановой кислоты. Представляют собой основной конечный продукт метаболизма холестерина. Желчные кислоты образуются в печени и выделяются с желчью, как в свободном виде, так и как парные соединения (парные или конъюгированные желчные кислоты) с глицином и таурином. Глицин и таурин связаны с желчными кислотами пептидными связями. В желчи человека в основном содержатся холевая, дезоксихолевая и хенодезоксихолевая. Кроме того, в малых количествах присутствуют литохолевая, аллохолевая и уреодезоксихолевые кислоты. В гепатоцитах из холестерина синтезируются непосредственно хенодезоксихолевая и холевая кислоты первичные желчные кислоты?. После выделения желчи в кишечник при действии ферментов кишечной микрофлоры из первичных желчных кислот образуются литохолевая и дезоксихолевая кислоты вторичные желчные кислоты. Они всасываются из кишечника, с кровью воротной вены попадают в печень, а затем в желчь. Следует отметить, что микроорганизмы кишечника образуют около 20 разных вторичных желчных кислот, но всасываются в заметных количествах только дезоксихолевая и, в меньшей степени, литохолевая кислоты; остальные выводятся из организма.
В связи с наличием в структуре α-гидроксильных групп желчные кислоты и их соли являются амфифильными соединениями и обладают свойствами детергентов. Основные функции кислот заключаются в образовании мицелл, эмульгировании жиров и солюбилизации липидов в кишечнике, что повышает эффективность действия панкреатической липазы и способствует всасыванию липидов. Желчные кислоты также участвуют в регуляции синтеза холестерина, сводя к минимуму нарастание или недостаток холестерина в организме, и регуляции образования и выделения желчи. Обнаружено их выраженное влияние на функциональное состояние различных отделов нервной системы. Определено, что они действуют как поверхностно-активные вещества внутренней среды организма: не проходят через мембраны, но регулируют мембранные процессы клеток и внутриклеточных структур.

При нарушении желчеобразования или выделения желчи (например, вследствие закупорки желчного протока желчным камнем) условия переваривания жиров и всасывания продуктов гидролиза ухудшаются, и значительная их часть выводится из организма. Жирорастворимые витамины при этом также не всасываются, что приводит к развитию гиповитаминоза.
Анализ крови показан пациентам с нарушенной выделительной функцией печени. Увеличение количества желчных кислот возможно даже при слабо выраженных отклонениях. Уровень растет при холестазе (в первую очередь, с длительным течением), который развивается на фоне первичного биллиарного цирроза. Еще одна причина повышения титра — недостаточное выделение желчи при лечении фармпрепаратами, анализы также позволяют подтвердить или исключить:

  • подпеченочную желтуху,
  • алкогольное поражение печени,
  • гепатитоподобный синдром у младенцев,
  • вирусный или токсический гепатит,
  • муковисцидоз,
  • врожденное заращение желчных протоков,
  • острый холецистит.

В печени из холестерина вырабатываются желчные кислоты, которые нередко добавляют в различные препараты, помогающие в лечении специфических симптомов. Печень - это один из самых важных органов человека, который обеспечивает нормальное функционирование организма, поэтому очень важно, чтобы человек вовремя лечил печеночные болезни, сдавал анализы, вел здоровый образ жизни для профилактики развития недугов.

Баланс секреции желчи – важный фактор здоровья человека.

Описание элементов

При переваривании пищи задействуется весь желудочно-кишечный тракт, а все органы выполняют свои функции. При сбоях, для точной установки диагноза, врач проводит подробное диагностирование, включающее разные виды анализов. Если этого не сделать, появляется печеночная недостаточность, ведущая к сбоям всего организма. Желчные кислоты используют и в производстве препаратов. С недавних пор препараты, имеющие в составе такие кислоты, нашли широкое применение в борьбе со вторыми подбородками или их используют, если у пациентов образуются первичные формы холангита. Желчные кислоты являются твердыми активными производными веществами, практически не растворяющимися в воде и исходящими при переработке из холестерина. Процесс их выработки изучает наука биохимия. В структуре выделяют несколько видов вещества.

  1. К первому типу относят холевую и хенодезоксихолевую кислоты, которые вырабатываются из холестерина, присоединяются к глицину и таурину, а потом выделяются вместе с желчью.
  2. Вторичные элементы, такие как дезоксихолевое и литохолевое соединения, образуются из предыдущего вида в толстом кишечнике под влиянием бактерий. Процесс всасывания литохолевого соединения проходит гораздо хуже, чем дезоксихолевого.
Секреция кислоты в желчном пузыре может нарушаться, что приводит к нездоровому составу крови и нарушению работы ЖКТ.

Если у пациента наблюдается хронический холестаз, то вырабатываются в больших количествах урсодезоксихолевые компоненты. По своей природе холестерин является плохо растворимым в воде, ведь степень его растворимости напрямую зависит от того, какая концентрация липидов и какое соотношение концентраций между лецитином и молярными соединениями. Если соотношение находится в пределах нормы, то вырабатываются мицеллы. Но если соотношение нарушается, образуются осадки холестериновых кристаллов.

Кроме всего вышеперечисленного, желчные кислоты занимают важную позицию при всасывании жиров в отделах кишечника. Благодаря транспортировке веществ обеспечивается выработка желчных выделений. В тонком и толстом кишечнике кислоты активно влияют на транспортировку воды и электролитов. В современное время данный фермент достаточно широко используют для создания препаратов, которые применяют для лечения недугов, связанных с желчным пузырем. Например, препарат, содержащий урсодеоксихолевую кислоту помогает в лечении желчного рефлюкса.

Какую функцию выполняют?

Существуют различные функции желчных кислот, среди которых обмен веществ, в результате которого происходит расщепление жиров и усвоение липидов. Определение желчных кислот довольно сложное, но оно хорошо изучено биохимией. Подобные соединения имеют большое значение при переваривании пищи. Структура состоит из первичных и вторичных соединений, способствующих выведению непереработанных частиц из организма.

Кислоты, вырабатываемые желчным пузырём, главным образом, ответственны за процессы переваривания пищи.

Образование элементов происходит в процессе переработки холестерина печенью, в которой он входит в состав желчи в качестве солей желчных кислот. Если пациент употребляет пищу, происходит сжимание пузыря и выброс желчи в пищеварительный тракт, а именно в отдел двенадцатиперстной кишки. На этой стадии происходит процесс переработки жиров и усвоения липидов, начинают всасываться жирорастворимые витамины: А, К, D, Е.

Когда достигается конечный участок тонкого кишечника, желчные кислоты начинают входить в состав крови. Далее кровяные протоки впадают в печень, где они входят в состав желчи, а в конце и вовсе выводятся из организма. Помимо этого, желчные кислоты способны функционировать в других направлениях. Их возможно вывести из организма только при устранении избыточного количества холестерина, что подкрепляется работой желудочно-кишечного тракта и состоянием микрофлоры. В результате этого могут появиться свойства, которые чем-то похожи на гормоноподобные вещества. В результате исследований было доказано, что данные компоненты могут влиять на работу некоторых участков нервной системы. При нормальных условиях моча содержит желчные кислоты в небольших дозах.

Синтез и метаболизм

Синтез желчных кислот имеет две стадии развития. Для первой фазы характерно образование эфиров кислот, после чего начинается соединение с глицином или таурином, в результате чего появляется, к примеру, гликохолевая или таурохолевая кислота. В это время происходит процесс продвижения желчи по протокам, находящимся внутри печени. В желчном пузыре ферменты всасываются лишь в небольшом количестве. После попадания пищи в желудочно-кишечный тракт начинается процесс обмена веществ, при котором кислоты попадают в двенадцатиперстную кишку. В результате подобного процесса при выведении из организма из 30 грамм ферментов, вырабатываемых в организме человека от 2 до 6 раз за сутки, в каловых массах остается около 0,5 грамм.

Нарушения метаболизма

Медицине известны случаи, когда метаболизм желчных кислот нарушен. Это можно наблюдать, если у пациента обнаружен цирроз печени, при котором понижена активность гидроксилазы. Вследствие этого происходит нарушение при выработке холиевой кислоты, которую выводит печень. Это факторы, способствующие развитию у пациента гиповитаминоза или авитаминоза, что ведет к свертыванию крови. Большинство болезней печени сопровождаются повреждением гепатоцитов и нарушением их функционирования.

Болезни печени, наследственность, прочие внешние факторы способны нарушить нормальную выработку желчных кислот.

Кроме этого, подчеркивается главная роль парных желчных кислот в холестазе, то есть нарушении секреторной функции печени, которая начинается с момента появления желчи в желчной мембране и до времени окончательного вывода желчи из сосочка двенадцатиперстной кишки. Пониженные показатели наблюдаются и при обструкции путей, способных выводить желчь. Камни в желчном пузыре или рак поджелудочной железы способны понизить уровень выделения желчи, поскольку ухудшается проходимость протоков.

Еще одной причиной сбоев нормальной выработки желчных кислот является дисбактериоз. Недуг понижает уровень кислотности, в результате чего в организме появляется большое количество бактерий. В результате всех этих факторов возникает недостаточность таких ферментов, как желчные кислоты. Соответствующие препараты для лечения подбирает только лечащий врач, который проведет детальный анализ, а самостоятельные лечебные действия могут привести к осложнению.

Основным компонентом желчи являются органические кислоты. Эти соединения обеспечивают смешение жиров пищи с пищеварительным соком, в котором поджелудочной железой активирована липаза. Этот фермент необходим для расщепления жиров, которые в форме мельчайших капелек после гидролиза всасываются клетками слизистой тонкого кишечника. Там происходит их дальнейшая переработка с выводом вредного холестерина. И это только одна роль желчи из многих.

Что представляют собой компоненты кислоты в желчи?

Желчными кислотами еще называют холевые, холиевые или холеновые производные С23Н39СООН. Органические кислотные соединения входят в состав желчи и являются остаточными продуктами холестеринового обмена. Холены выполняют важные функции:

  • переваривания жиров с последующим их всасыванием;
  • поддержка роста и функционирования стабильной микрофлоры в кишечнике.

Помимо холевых кислотных соединений в жидкости содержатся хенодезоксихолевая и дезоксихолевая кислоты. Нормальная пропорция холевой, хенодезоксихолевой и дезоксихолевой веществ к желчи: 1: 1: 0,6, соответственно.

Если присутствуют желчные кислоты в моче, следует проверить работоспособность печени. В норме их количество не должно превышать 0,5 г или они должны отсутствовать.

Функции желчных кислот

Желчь наделена амфифильными свойствами. У соединения есть две части:

  • в виде боковой цепочки глицина или таурина, которые наделены гидрофильным качеством;
  • циклический участок молекулы - гидрофобным.

Амфифильность кислотных соединений наделяет их свойствами активной поверхности, позволяющими участвовать в переваривании, эмульгировании и всасывании жиров. Молекула соединения разворачивается так, чтобы ее гидрофобные ответвления погружались в жир, а гидрофильное кольцо - в водную фазу.

Это позволяет получить стабильную эмульсию. Благодаря активной поверхности, которая надежно сцепляется с обеими фазами при эмульгировании, улучшается процесс дробления одной капли жира на 106 мельчайших частичек. В таком виде жиры быстрее перевариваются и всасываются. Благодаря свойствам желчная жидкость:

  • активирует липолитические ферменты с преобразованием пролипазы в липазу, чем повышаются панкреатические свойства в несколько раз;
  • регулирует и налаживает перистальтику кишечника;
  • оказывает бактерицидные эффекты, что позволяет своевременно подавить гнилостные процессы;
  • способствует растворению продуктов липидного гидролиза, чем улучшает их всасывание и трансформацию в готовые вещества для обмена.

Синтез желчных кислот осуществляется в печени. Образуются соединения по циклу: после реагирования с жирами, большая их часть поступает обратно в печень для выработки новой порции жидкости. Организм ежесуточно выводит кислоту в количестве 0,5 г от всей ее циркулирующей массы, поэтому 90% массы поступает обратно в начальную точку синтеза. Полное обновление желчи происходит за 10 суток.

Если процессы желчеобразования нарушаются, что может произойти по причине закупорки желчного протока камнем, жиры не перевариваются должным образом, не поступают в полном объеме в кровеносную систему. Поэтому растворимые в жирах витамины не всасываются, в результате человек зарабатывает гиповитаминоз.

Первичные и вторичные кислоты

С помощью холестериновых гепатоцитов продуцируются первичные желчные кислоты, представленные группой хенодезоксихолевых и холевых соединений. Под воздействием ферментов, присутствующих в микрофлоре кишечника, первичные преобразуются во вторичные желчные кислоты, представленные литохолевой и дезоксихолевой группами.

Полученные кислотные вещества эмульгируются с жирами и всасываются в воротную вену, по которой поступают в печеночные ткани и в желчный пузырь. Микроорганизмы в кишечнике способны образовать свыше 20 наименований вторичных кислот, но все они, кроме дезоксихолевой и литохолевой, выводятся из организма.

Какую роль играют секвестранты?

Препараты, содержащие желчные кислоты, оказывают гиполипидемический эффект на человеческий организм. Применение этих средств искусственным образом снижает концентрацию холестерина в крови. Благодаря приему препаратов, снижается риск развития патологий сердечной мышцы и сосудов, ишемии и т. п. Секвестранты применяются для оказания комплексного и вспомогательного лечения при нарушениях в пищеварении.

Сегодня появилась другая группа медикаментов - статины. Они отличаются повышенной эффективностью и хорошими гиполипидемическими свойствами. Главное преимущество - минимальный набор побочных действий.

Метаболизм и его дисфункция

Получение желчной кислоты первичного типа осуществляется в цитоплазме печеночных клеток. После этого они направляются в желчь. Главный процесс метаболизма - конъюгирование, позволяющий повысить детергентность и амфифильность кислотных молекул. Энтерогепатическая циркуляция желчи состоит в выделении печеночными тканями растворимых в воде конъюгированных соединений. Таким образом, на первой стадии образуются КоА кислотные эфиры желчи.

На второй стадии присоединяются глицин или таурин. Происходит деконъюгирование, когда желчная масса поступает в протоки внутри печени и затем абсорбируется желчным пузырем, в котором происходит ее аккумулирование.

Захваченные жиры вместе с порцией кислой желчи частично всасываются стенками в желчном пузыре. Полученная масса поступает в 12-перстный отросток для ускорения липолизиса. В кишечной микрофлоре при воздействии ферментов кислоты модифицируются с образованием вторичных форм, которые затем формируют конечную желчную жидкость.

Циркулирование желчи в организме здорового человека совершается от 2 до 6 раз за 24 часа. Частотность зависит от режима питания. Следовательно, из 15-30 г желчнокислых солей, что равно 90%, в экскрементах могут обнаружиться 0,5 г, что соответствует ежедневному биосинтезу холестерина.

Нарушения метаболизма приводят к циррозу печени. Сразу снижается количество образуемой холевой кислоты. Это приводит к сбоям функции пищеварения. В достаточной мере не образуется дезоксихолевая кислота. В итоге суточный запас желчи снижается в половину.

Повышенная желчная кислотность в крови влияет на снижение частоты пульсаций с артериальным давлением, начинают разрушаться эритроциты, и понижается уровень СОЭ. Эти процессы происходят на фоне деструкции печеночных клеток, сопровождаются желтухой и кожным зудом.

Застой желчи (холестаз).

Пониженные количества кислот в кишечнике приводят к не перевариванию жиров, получаемых с едой. Сбивается процесс всасывания жирорастворимых витаминов, что приводит к гипо- или авитаминозу с нехваткой витаминов А, D, K. У человека падает показатель свертываемости крови из-за недостатка витамина К, обнаруживается большое количество не переваренного жира в каловых массах (стеаторея). При сбоях в резорбции при билиарном печеночном циррозе развивается куриная слепота с недостатком витамина А, остеомаляция с нехваткой витамина D.

Сбой в метаболизме ведет к ослабеванию печеночного поглощения желчи. Дисбаланс приводит к развитию холестаза. Это заболевание характеризуется застоем желчи в печеночных тканях. Пониженные ее количества не доходят до двенадцатиперстной кишки.

Нередко при холестазе наблюдается повышение внутрипеченочных концентраций желчи, что способствует цитолизу гепатоцитов, которые организм начинает атаковать как детергентов. При нарушении энтерогепатической циркуляции снижается абсорбционное свойство кислот. Но этот процесс является вторичным. Он вызван обычно холецистэктомией, хроническим панкреатитом, целиакией, муковисцидозом.

Повышенная кислотность в желудке образуется при попадании желчи не в 12-перстную кишку, а в желудочный сок. Понизить уровень кислотности можно специальными препаратами - ингибиторами протонной помпы, которые защитят стенки желудка от агрессивного воздействия желчи.

Жёлчные кислоты (ЖК) образуются исключи­тельно в печени. Ежедневно 250-500 мг ЖК син­тезируется и теряется с калом. Синтез ЖК регули­руется по механизму отрицательной обратной свя­зи. Из ХС синтезируются первичные ЖК: холевая и хенодезоксихолевая. Синтез регулиру­ется количеством ЖК, которые возвращаются в печень в процессе энтерогепатической циркуля­ции. Под действием бактерий кишечника первич­ные ЖК подвергаются 7а-дегидроксилированию с образованием вторичных ЖК: дезоксихолевой и очень незначительного количества литохолевой. Третичные ЖК, в основном урсодезоксихолевая, образуются в печени путём изомеризации вторич­ных ЖК. В жёлчи человека количество тригидроксикислоты (холевой кислоты) приблизительно рав­но сумме концентраций двухдигидроксикислот - хенодезоксихолевой и дезоксихолевой.

ЖК соединяются в печени с аминокислотами глицином или таурином. Это предотвращает их всасывание в жёлчных путях и тонкой кишке, од­нако не предотвращает всасывания в терминаль­ном отделе подвздошной кишки. Сульфатирование и глюкуронирование (являющиеся детоксика­ционными механизмами) могут усиливаться при циррозе или холестазе, при которых в моче и жёл­чи обнаруживают избыток этих конъюгатов. Бактерии могут гидролизовать соли ЖК на ЖК и глицин или таурин.

Соли ЖК экскретируются в жёлчные канальцы против большого градиента концентрации между гепатоцитами и жёлчью. Экскреция частично за­висит от величины внутриклеточного отрицатель­ного потенциала, который приблизительно равен 35 мВ и обеспечивает потенциалзависимую уско­ренную диффузию, а также от опосредованного переносчиком (гликопротеином с молекулярной массой 100 кДа) процесса диффузии. Соли ЖК проникают в мицеллы и пузырьки, соединя­ясь с ХС и фосфолипидами. В верхних отделах тонкой кишки мицеллы солей ЖК, довольно круп­ные по размеру, обладают гидрофильными свойствами, что препятствует их абсорбции. Они уча­ствуют в переваривании и всасывании липидов. В терминальном отделе подвздошной кишки и про­ксимальной части толстой кишки происходит вса­сывание ЖК, причём в подвздошной кишке всасы­вание происходит путём активного транспорта. Пассивная диффузия неионизированных ЖК про­исходит на всём протяжении кишечника и являет­ся наиболее эффективной в отношении неконъю­гированных дигидрокси-ЖК. Пероральный приём урсодезоксихолевой кислоты нарушает всасывание хенодезоксихолевой и холевой кислот в тонкой кишке.

Абсорбированные соли ЖК попадают в систе­му воротной вены и в печень, где интенсивно зах­ватываются гепатоцитами. Этот процесс проис­ходит благодаря функционированию содруже­ственной системы транспорта молекул через синусоидальную мембрану, основанной на гра­диенте Na + . В этом процессе участвуют также ионы С1 – . Наиболее гидрофобные ЖК (несвязан­ные моно- и дигидрокси жёлчные кислоты), ве­роятно, проникают в гепатоцит путём простой диффузии (по механизму «флип-флоп») через липидную мембрану. Остаётся неясным механизм транспорта Ж К через гепатоцит от синусоидов к жёлчным канальцам. В этом процессе участвуют связывающие ЖК цитоплазматические белки, например За-гидроксистероиддегидрогеназа. Роль микротрубочек неизвестна. Везикулы уча­ствуют в переносе ЖК лишь при высокой кон­центрации последних. ЖК повторно конъюгируются и вновь выделяются в жёлчь. Литохолевая кислота повторно не экскретируется.

Описанная энтерогепатическая циркуляция ЖК происходит от 2 до 15 раз в сутки. Аб­сорбционная способность различных ЖК, как и скорость их синтеза и обмена, неодинакова.

При холестазе ЖК экскретируются с мочой пу­тём активного транспорта и пассивной диффузии. ЖК сульфатируются, образующиеся конъюгаты ак­тивно секретируются почечными канальцами.

Жёлчные кислоты при болезнях печени

ЖК усиливают экскрецию с жёлчью воды, ле­цитина, ХС и связанной фракции билирубина. Урсодезоксихолевая кислота приводит к значитель­но большему жёлчеотделению, чем хенодезокси­холевая или холевая.

Важную роль в образовании камней жёлчного пузыря играют нарушение экскреции жёлчи и де­фект образования жёлчных мицелл). Это также приводит к стеаторее при холестазе.

ЖК, соединяясь с ХС и фосфолипидами, обра­зуют взвесь мицелл в растворе и, таким образом, способствуют эмульгированию пищевых жиров, участвуя параллельно в процессе всасывания че­рез слизистые оболочки. Снижение секреции ЖК вызывает стеаторею. ЖК способствуют липолизу ферментами поджелудочной железы и стимулируют образование гормонов желудочно-кишечного тракта.

Нарушение внутрипеченочного метаболизма ЖК может играть важную роль в патогенезе холестаза. Ранее считалось, что они способ­ствуют развитию зуда при холестазе, но последние исследования свидетельствуют о том, что зуд обус­ловлен другими веществами.

Попадание ЖК в кровь у больных с желтухой приводит к образованию мишеневидных клеток в периферической крови и выведению конъюгированного билирубина с мочой. Если ЖК деконъюгируются бактериями тонкой кишки, то образующиеся при этом свободные ЖК всасыва­ются. Нарушаются образование мицелл и всасы­вание жиров. Этим частично объясняется синдром мальабсорбции, осложняющий течение заболева­ний, которые сопровождаются стазом кишечного содержимого и усиленным ростом бактерий в тон­кой кишке.

Удаление терминального отдела подвздошной кишки прерывает энтерогепатическую печёночную циркуляцию и способствует тому, что большое ко­личество первичных ЖК достигает толстой кишки и дегидроксилируется бактериями, тем самым сни­жая пул ЖК в организме. Увеличение количества ЖК в толстой кишке вызывает диарею со значи­тельной потерей воды и электролитов.

Литохолевая кислота экскретируется преимуще­ственно с калом, и лишь незначительная её часть всасывается. Её введение вызывает цирроз печени у экспериментальных животных и используется для моделирования желчнокаменной болезни. Тауролитохолевая кислота также вызывает внутрипече­ночный холестаз, вероятно, вследствие нарушения тока жёлчи, не зависящего от ЖК.

Жёлчные кислоты сыворотки

С помощью газожидкостной хроматографии можно фракционировать ЖК, однако этот метод дорогой и занимает много времени.

В основе ферментного метода лежит использо­вание 3-гидроксистероиддегидрогеназы бактери­ального происхождения. Применение биолюминес­центного анализа, способного обнаруживать пикомолярные количества ЖК, сделало ферментный метод равным по чувствительности иммунорадиологическому. При наличии необходимого обору­дования метод прост и недорог. Концентрацию от­дельных фракций ЖК можно определить также иммунорадиологическим методом; для этого име­ются специальные наборы.

Общий уровень ЖК в сыворотке отражает реаб­сорбцию из кишечника тех ЖК, которые не экст­рагировались при первом прохождении через пе­чень. Эта величина служит критерием оценки вза­имодействия между двумя процессами: всасыванием в кишечнике и захватом в печени. Уровень ЖК в сыворотке в большей степени зависит от абсорб­ции в кишечнике, чем от их экстракции печенью.

Повышение уровня ЖК в сыворотке свидетель­ствует о гепатобилиарном заболевании. Диаг­ностическая ценность уровня ЖК при вирусном гепатите и хронических заболеваниях печени ока­залась ниже, чем предполагалось ранее. Тем не менее этот показатель более ценен, чем концент­рация альбумина в сыворотке и протромбиновое время, так как он не только подтверждает пораже­ние печени, но и позволяет оценить её выдели­тельную функцию и наличие портосистемного шунтирования крови. Уровень ЖК в сыворот­ке имеет также прогностическое значение. При синдроме Жильбера концентрация ЖК в пределах нормы }

Рекомендуем также

Желчные кислоты в лабораторной диагностике

Себастьян Покорски
страницы печатной версии: 34-37 Желчные кислоты представляют собой органические кислоты, синтезируемые в печени и являющиеся конечным продуктом метаболизма холестерина. У людей, связанных с медицинским сообществом, первая ассоциация с этими веществами — эмульгирование жиров. Однако физиологическое значение этой функции ограничено, так как примерно 60–70% нормального содержания кишечных жиров могут быть абсорбированы без этих соединений.Эти вещества оказывают сильное воздействие на организм человека. Они облегчают всасывание жирорастворимых витаминов, а желчные кислоты представляют собой синтезируемые в печени органические кислоты, являющиеся конечным продуктом метаболизма холестерина. У людей, связанных с медицинским сообществом, первая ассоциация с этими веществами — эмульгирование жиров. Однако физиологическое значение этой функции ограничено, так как примерно 60–70% нормального содержания кишечных жиров могут быть абсорбированы без этих соединений.Эти вещества оказывают сильное воздействие на организм человека. Они облегчают усвоение жирорастворимых витаминов и биохимиками и физиологами, но и клиницистами. Определение концентрации этих соединений в крови имеет важное диагностическое значение при диагностике и мониторинге некоторых болезненных состояний. Структура и синтез Желчные кислоты представляют собой гетерогенную группу амфипатических, т.е. жиро- и водорастворимых химических соединений, синтезируемых из холестерина.Благодаря своей химической структуре они лучше растворимы в воде, чем их предшественники, что облегчает их выведение из организма. Биохимический синтез желчных кислот является основным звеном пути катаболизма холестерина и основным путем его выведения из организма. В сложном процессе синтеза участвуют 17 ферментов. Многие из них принадлежат к семейству цитохромов Р-450. Они расположены в таких органах, как печень, почки и даже головной мозг. Эти ферменты являются потенциальной мишенью для новых лекарств для лечения нарушений холестерина.Более того, тип синтезируемых желчных кислот видоспецифичен. У млекопитающих желчные кислоты, вырабатываемые в печени, в наибольшем количестве представлены холевой кислотой и хенодезоксихолевой кислотой. В течение 24 часов около 500 мг холестерина у взрослого человека превращается в желчные кислоты и в таком виде выводится в двенадцатиперстную кишку. 95% пула этих соединений реабсорбируется в конечных отделах желудочно-кишечного тракта. С другой стороны, всасывание липидных компонентов мицелл, образующихся в процессе эмульгирования, активно происходит в верхнем отделе тонкой кишки.Из организма удаляется только 5% пула желчных кислот, и эти потери компенсируются синтезом de novo. В печени, где происходит синтез, образуются ранее упомянутые первичные желчные кислоты. Они секретируются в двенадцатиперстную кишку вместе с желчью в форме, связанной с таурином или глицином. Из-за щелочной реакции желчи желчные кислоты присутствуют в виде солей. При движении солей в толстую кишку часть их под влиянием бактериальных ферментов гидролизуется до свободных желчных кислот.Выделившиеся таким образом вещества затем превращаются в так называемые вторичные желчные кислоты. Дезоксихолевая кислота образуется из холевой кислоты (рис. 1), а литохолевая кислота получается из хенодезоксихолевой кислоты (рис. 2). Процесс секреции и всасывания желчных кислот динамичен. Считается, что циркуляция этих соединений между печенью и кишечником происходит около 6-8 раз в сутки. Рис. 2. Хенодезоксихолевая кислота.

Лабораторные исследования

Небольшое количество желчных кислот поступает в кровеносную систему человека.Нормальные уровни в крови обычно составляют менее 2 мкмоль/л через 2-4 часа после еды и менее 0,8 мкмоль/л после этого. Для сравнения, в желчи, выделяемой в просвет кишечника, концентрация составляет 10-100 ммоль/л. В случае снижения уровня желчных кислот в сыворотке следует учитывать возможность желудочно-кишечной мальабсорбции. Наиболее частой причиной этого состояния является синдром короткой кишки или синдром мальабсорбции. Однако повышение их концентрации в крови обнаруживается не только при заболеваниях желчевыводящих путей, но и у больных с нарушением функции гепатоцитов, таких как вирусный гепатит (вирусный гепатит), токсическое поражение или цирроз печени.Концентрацию желчных кислот в крови можно определить многими аналитическими методами. Наиболее широко используется колориметрический метод, при котором измеряют оптическую плотность образующегося восстановленного никотинамидадениндинуклеотида (НАДН) при длине волны 405 нм. Это продукт реакции превращения желчных кислот (3-α-гидроксистероидов) в их окисленную форму 3-α-кетостероидов. С точки зрения пациента стоит отметить, что перед исследованием нельзя принимать какие-либо блюда в течение как минимум 8 часов.Такая подготовка необходима для того, чтобы результат исследования желчных кислот имел диагностическое значение.

Субъект болезни

Одной из причин, помимо упомянутых выше, назначения врачами анализов на желчные кислоты является холестаз беременных. Это заболевание является примером внутрипеченочного холестаза (ICP Intrahepatic Cholestasis of Pregnanc y) и тесно связано с беременностью. Заболеваемость гестационным холестазом зависит от географического положения.В странах Европы он встречается в течении 1-2% беременностей, в США - 0,7-5,6%, при этом значительно чаще встречается у латиноамериканок. Более высокая частота гестационного холестаза при многоплодной беременности с более высоким уровнем эстрогенов подтверждает потенциальную роль этих гормонов в патогенезе заболевания. Некоторые исследователи также предполагают роль дефицита некоторых элементов, таких как селен. Несмотря на эти предположения, патогенез до сих пор считается сложным и до конца не изученным.

Это заболевание представляет собой заболевание печени, проявляющееся во время беременности и исчезающее через 2-3 недели после родов. Считается, что гестационный холестаз является причиной 19-60% преждевременных родов. В редких случаях (1-4%) это может привести даже к гибели плода. К симптомам холестаза беременных относятся:
  • повышение концентрации желчных кислот (ТБК; Всего желчных кислот) (≈100%)
  • кожный зуд (75%; чаще всего в третьем триместре)
  • желтуха (10%)
  • жирный стул (очень редко)

При последующих беременностях рецидив заболевания возникает у 60-70% пациенток.Гестационный холестаз не представляет угрозы для здоровья матери, в отличие от плода. Опасность особенно высока при концентрации ТБК > 40 мкмоль/л. Было показано, что высокие концентрации желчных кислот могут оказывать противоотечное действие на сосудистую сеть хориона. Кроме того, они повышают чувствительность мышц матки к окситоцину и усиливают секрецию простагландинов. Это может повлечь за собой индукцию преждевременных схваток и увеличение частоты преждевременных родов. В связи с тем, что гибель плода чаще всего наступает после 37-38 недель беременности, стимулирование родов у беременных чаще рекомендуется на 36-й неделе беременности.

Препаратом выбора является уродезоксихолевая кислота. Механизм его действия, скорее всего, заключается в улучшении функционирования транспортных белков гепатоцитов и в оказании защитного действия на функцию плаценты. Для диагностики гестационного холестаза достаточно двух симптомов: кожного зуда и повышенного уровня желчных кислот. Другие, дополнительные параметры, полезные для диагностики этого заболевания, представлены в таблице (табл. 1). Стоит отметить отсутствие диагностического значения щелочной фосфатазы (ЩФ). Щелочная фосфатаза ) в диагностике этого варианта холестаза. Это связано с тем, что у беременных плацента вырабатывает значительное количество этого фермента, что ложно завышает результаты анализов. Что касается величины протромбинового времени (ПВ/МНО), то оно обычно в норме, а возможное его удлинение чаще всего является следствием дефицита витамина К. Это связано с проблемами с всасыванием этого витамина, имеющего важное значение в организме. процесс коагуляции. Наличие повышенных значений ГГТП может свидетельствовать о более тяжелом течении заболевания.

Таблица 1. Лабораторные показатели гестационного холестаза.

Дисфункция печени или зуд не являются патогномоничными симптомами. Выше (табл. 2) приведены примеры нозологических форм, которые следует учитывать при постановке диагноза.

Таблица 2. Примеры заболеваний в дифференциальной диагностике гестационного холестаза.

Сводка

Желчные кислоты оказывают большое влияние на пищеварительную систему человека. Они являются основным механизмом регуляции метаболизма холестерина.Детальное понимание процессов биосинтеза этих соединений дает надежду на разработку новых методов лечения гиперхолестеринемии или атеросклероза в будущем. Определение этих веществ является одним из основных параметров в комплексе лабораторных исследований, облегчающих диагностику печеночной и кишечной патологии, а при холестазе у беременных – базовым элементом, позволяющим поставить точный диагноз.

Каталожные номера:

  1. А. Дембинска-Кич, Ю.В. Наскальский: Лабораторная диагностика с элементами клинической биохимии.Учебник для студентов медицинских вузов. Эльзевир Урбан и Партнер. Вроцлав, 2009.

  2. Р.К. Мюррей, Д.К. Граннер, В.В. Родвелл: Биохимия Харпера. Медицинское издательство PZWL. Варшава 2012

  3. Ф. Кокот, Л. Хила-Клекот, С. Кокот: Лабораторные исследования. Медицинское издательство PZWL. Варшава, 2011.

  4. Б. Ноймайстер, И. Безенталь, Б.О. Бем: Лабораторная диагностика - Клиническое руководство.Эльзевир Урбан и Партнер. Вроцлав 2013.

  5. П. Гаевский, А. Щеклик: Interna Szczeklik 2013. Справочник по внутренним болезням. Практическая медицина. Краков, 2013.

  6. Романский К.: Роль и механизм действия желчных кислот в желудочно-кишечном тракте - желчные кислоты в кишечнике. Adv Clin Exp Med., 2008; 17: 83-89

  7. Гебановска А.: Биосинтез желчных кислот и его регуляция.Продвигает высокий уровень. Досв., 2010; 64: 544-554

  8. Ковальски А., Янош-Галдыш И., Олейек А., Бодзек П.: Взаимосвязь между концентрацией желчных кислот в сыворотке крови беременных с внутрипеченочным холестазом и состоянием новорожденного после рождения. Гинекол пол., 2014; 85: 101-104.

  9. Милькевич П.: Холестаз беременных - отдельные аспекты. Клиническая гастроэнтерология, 2010; том 2; 1: 10-13

  10. Норлин М., Wikvall K.: Ферменты в превращении холестерина в желчные кислоты. Кур. мотылек Мед., 2007; 7: 199–218

  11. http://www.randoxkorea.com/product/brochure/clinical%20chemistry/LT115.pdf

.

Желчные кислоты

Что такое желчные кислоты?

Желчные кислоты представляют собой производные холестерина, которые вырабатываются и преобразуются в печени. Они обеспечивают всасывание жиров вместе с растворимыми в них витаминами из кишечника. Помимо поддержки пищеварения, желчные кислоты выводят из организма избыток холестерина, улучшают моторику желудочно-кишечного тракта и улучшают бактериальную флору. Некоторые жирные кислоты экскретируются, и большая их часть всасывается из кишечника в печень и выводится с желчью в виде желчных солей.Они накапливаются в составе желчи в желчном пузыре. Когда мы едим пищу, желчный пузырь сжимается и опорожняется в желудочно-кишечный тракт, что в конечном итоге приводит к попаданию желчных кислот в двенадцатиперстную кишку.

Когда мы проводим анализ желчных кислот?

Для начала следует отметить, что метаболизм желчных кислот связан с работой печени. Печень играет очень важную роль в производстве кислот, удалении их из крови и выведении с желчью.Таким образом, анализ желчных кислот помогает оценить функцию печени. Остальные показания к исследованию перечислены ниже.

1. Затрудненный отток желчи из печени в желудочно-кишечный тракт (обструкция желчных протоков). Холестаз возникает при многих заболеваниях печени и желчевыводящих путей, например при желчнокаменной болезни, циррозе печени, тромбозе воротной вены или болезни Вильсона.

2. Подозрение на воспаление желчных протоков.

3.Повреждение гепатоцитов лекарствами, токсинами, вирусами или бактериями.

4. Подозрение на цирроз печени.

5. Мониторинг лечения хронического гепатита С. Хотя полностью устранить гепатит С из организма невозможно, при соответствующем лечении можно остановить прогрессирующее поражение печени через воспаление. Воспаление повреждает клетки печени, которые не могут улавливать желчные кислоты, что приводит к повышению их уровня в крови.Таким образом, уменьшение воспаления также приводит к снижению уровня желчных кислот.

6. Диагностика внутрипеченочного холестаза у беременных. Это временное заболевание печени, которое может возникнуть у женщин в третьем триместре беременности. Состояние обычно разрешается спонтанно после рождения ребенка. Характерны для внутрипеченочного холестаза нестерпимый зуд кистей и стоп и повышение уровня желчных кислот в крови.

Благотворное влияние на желчевыводящие пути оказывает бессмертник

, соцветия которого можно приобрести в виде сушеного чая. Соцветия бессмертника можно приобрести на рынке Медонет.

Исследование желчных кислот

Материал, необходимый для исследования желчных кислот: сыворотка .

Подготовка к анализу желчных кислот: натощак (не менее 8 часов). Для правильной интерпретации результатов анализов сообщите врачу о текущих заболеваниях и принимаемых препаратах (в том числе растительных и безрецептурных).

Курс желчных кислот: Однократный забор крови из вены на руке стерильной иглой. Собранный материал помещают в пробирку и анализируют в соответствующей лаборатории.

Время ожидания результата: 1 день.

Стандарт:

- через 2-4 часа после еды - менее 2 мкмоль/л,

- между приемами пищи - менее 0,8 мкмоль/л.

Следует помнить, что референтные значения варьируются в зависимости от испытуемого, особенно возраста и наличия или отсутствия беременности. Лаборатория, в которой проводится тест, и оборудование, используемое для измерения, также имеют большое значение. Обычно стандарты приводятся вместе с результатами испытаний.

Результат анализа может быть завышен, если материал взят у человека, не находящегося на голодании! Каждый результат теста следует интерпретировать после консультации с врачом.

Примечания: Нарушая печеночную и кишечную циркуляцию желчных кислот, связывая их в кишечнике и усиливая их выведение, можно увеличить захват холестерина из кровотока гепатоцитами и снизить концентрацию этого соединения в сыворотка (холестерин необходим для образования желчных кислот).

Значение желчных кислот при беременности

Для беременных женщин естественно иметь высокий уровень желчных кислот.Это вызвано гормональными нарушениями и другими физиологическими изменениями, возникающими в результате состояния беременности. Тем не менее концентрация желчных кислот выше верхней границы нормы может свидетельствовать о развитии внутрипеченочного холестаза у беременных. Это опасное заболевание как для матери, так и для плода, поэтому необходимо соответствующее лечение.

Контент от medonet.pl предназначен для улучшения, а не замены контакта между Пользователем веб-сайта и его врачом.Сайт предназначен только для информационных и образовательных целей. Прежде чем следовать специальным знаниям, в частности медицинским советам, содержащимся на нашем Веб-сайте, вы должны проконсультироваться с врачом. Администратор не несет никаких последствий, вытекающих из использования информации, содержащейся на Сайте. Нужна консультация врача или электронный рецепт? Зайдите на halodoctor.pl, где вы получите онлайн-помощь - быстро, безопасно и не выходя из дома.

  • Желчный пузырь (желчный пузырь) - каковы симптомы заболеваний?

    Наиболее частым заболеванием желчного пузыря является мочекаменная болезнь. Многим известна эта болезнь и ее недуги.Но это еще не все...

  • Печеночная (желчная) колика

    Печеночная (желчная) колика проявляется внезапными и очень сильными болями под ребрами, длящимися до нескольких часов.Является следствием нарушенной работы мешка...

    Казимеж Яницкий
  • Камни в желчном пузыре - симптомы, лечение, диета

    Камни в желчном пузыре диагностируются у 20 процентов.сорок лет. У людей, у которых диагностировано это заболевание, часто возникает дилемма: решиться на...

  • Операция на желчном пузыре - сколько стоит? Показания и пробег

    Наличие камней в желчном пузыре является показанием к операции.Это все чаще выполняется лапароскопическим методом. Какие симптомы мочекаменной болезни...

    Ольга Шимковяк
  • Что такое лечение и диета при желчном рефлюксе?

    Как лечить кислотный рефлюкс? Какую диету следует использовать для снятия дискомфорта? Чем лечить желчный рефлюкс? Если вы берете любой...

    Лук. Катажина Дарецкая
  • Опухоли желчных протоков

    Ромуальд Липко, лидер Будки Суфлеры, скончался в возрасте 69 лет.Музыкант страдал от опухоли желчных протоков печени. В июле 2019 года рассказал в интервью «Супер Экспресс»…

    Казимеж Яницкий
  • Как лечить камни в желчном пузыре?

    О причинах и лечении камней желчного пузыря, д-р хаб.н.мед., проф. дополнительный UJK Maciej Kielar, заведующий хирургическим отделением больницы Medicover.

  • Ровахол – показания, состав, дозировка, побочные действия, заменитель.Таблетки от болей при желчнокаменной болезни

    Желчнокаменная болезнь – источник неприятных недугов. Успокаивающим их препаратом является ровахол. Это безрецептурный препарат, обладающий свойствами ...

    Анна Тайлец
  • УЗИ желчного пузыря – как интерпретировать результаты?

    Вы только что получили результат УЗИ желчного пузыря и не знаете, что это значит? Что могут означать медицинские термины, содержащиеся в результате? Если да, то я приглашаю вас...

    Лук. Павел Жмуда-Тшебятовский
  • Проурсан для желчевыводящих путей

    Проурсан — препарат, применяемый при лечении заболеваний желчевыводящих путей.Его активным веществом является урсодезоксихолевая кислота, т.е. гидрофильная кислота ...

.

Холестаз у детей. Патофизиология, диагностика и лечение • Семейная медицина 4/1999 • Медицинский читальный зал BORGIS

© Боргис - Медицина Родзинная 4/1999, стр. 22-27

Камил Хозяш, Гражина Ровицка

Холестаз у детей. Патофизиология, диагностика и лечение 9000 3

от кафедры педиатрии Института матери и ребенка
Заведующий кафедрой: проф. доктор хаб. врач Анджей Милановский

Печень составляет 5% массы тела новорожденного и 2% взрослого человека (1200-1600 г).Это самый крупный орган брюшной полости. Основной морфофункциональной единицей печени является скопление, образованное клетками, скопившимися вокруг концевых ветвей воротной вены и печеночной артерии (функциональная и питательная васкуляризация, общий объем крови, протекающей через железу, составляет около 25% сердечного вывод), желчные протоки, лимфатические сосуды и нервы. 60% объема желчи вырабатывается гепатоцитами и секретируется в первичные желчные протоки, образованные специализированной частью клеточной мембраны секреторных полюсов соседних клеток.Холангиоциты - эпителиальные клетки желчных протоков, составляющие всего 3-5% популяции клеток печени, выделяют остальные 40% объема желчи - снабжая ее водой и ионами. Секреторные процессы, происходящие в этих функционально гетерогенных клетках, находятся под строгим гормональным контролем, например секреция желчных бикарбонатов стимулируется секретином и ингибируется соматостатином. Холангиоциты являются иммунологически активными клетками и часто повреждаются при реакции «трансплантат против хозяина».Желчные протоки сливаются между собой, образуя после многочисленных соединений правый и левый печеночные протоки. От места впадения в ворота печени обоих печеночных протоков формируется общий печеночный проток, который после короткого прохождения ниже печени выпускает ретроградный проток - пузырный проток, а затем общим желчным протоком идет к двенадцатиперстная кишка. Линия, разделяющая желчные протоки на внутрипеченочные и внепеченочные, является их инструментальной доступностью.

Термин холестаз охватывает патологические процессы, обусловленные снижением синтеза и секреции желчи в двенадцатиперстную кишку, в зависимости от:

- анатомическое и/или функциональное препятствие оттоку желчи,

- первичное гепатоцеллюлярное поражение.

Классически внепеченочные холестазы представляют собой холестазы, вызванные преимущественно патологией желчных протоков, расположенных ниже правого и левого печеночных протоков.

Выявлены многочисленные механизмы, приводящие к развитию внутрипеченочного холестаза:

- нарушения снабжения клеток печени питательными веществами и снижение активности мембранного транспорта, например при шоке, недостаточности кровообращения,

- повышение перицеллюлярной проницаемости, т.е.у беременных,

- нарушения регуляции желчеотделения, например при лимфокин-индуцированном холестазе - активация протеинкиназы С (ПКС), при шоке - повышение внутриклеточной концентрации ионов кальция,

- атрофия желчных протоков, приводящая к нарушению оттока желчи, что вызывает: выпадение мицелл,

- изменение полярности печеночных клеток и потеря способности транспортировать ионизированные молекулы, например, при ишемии, обструкции желчевыводящих путей,

- поражение скелетных элементов печеночных клеток: дисфункция микроканалов, снижающая эффективность транспорта внутри гепатоцитов (напр.при лечении хлорпромазином) изменения структуры опорных микрофибрилл, приводящие к нарушению сократительной способности секреторного полюса гепатоцитов, например, при ишемии.

Желчные кислоты, накапливающиеся у больных холестазом, оказывают прямое токсическое действие на клетки печени.

Основными клиническими признаками холестаза являются желтуха различной степени тяжести, кожный зуд, увеличение печени (иногда и селезенки), обесцвеченный стул, потемнение мочи, реже кожная желтуха.Наиболее распространенными лабораторными отклонениями являются: связанная гипербилирубинемия [при общем билирубине более 34 мкмоль/л = 2 мг/дл - связанный (прямой) билирубин более 20%; наличие в сыворотке крови билирубина δ, т.е. фракции конъюгированного билирубина, связанной ковалентными силами с альбумином], удлинение протромбинового времени, наличие липопротеина Х (Лп-х, встречается у больных с фосфолипидемией), повышение сывороточной концентрации: желчи кислоты, щелочная фосфатаза (печеночный изофермент), трансаминазы, ГГТФ, холестерин, медь (рис.1).

Рис. 1. Основные эффекты холестаза. По мнению П.Ф. Уитингтон, педиатр. клин. Север. Являюсь. 1996, 43, 1-26.

Степень повышения билирубина и желчных кислот, а также их соотношение сильно варьируют. Бывает, что пациенты, обращающиеся к врачу по поводу кожного зуда (накопившиеся желчные кислоты раздражают нервные волокна, проводящие болевые ощущения) без желтухи/гипербилирубинемии, лечатся длительное время без диагностики, что приводит к исключению заболеваний печени.Уровни общего билирубина в сыворотке <= 1 мг% (<= 17,2 мкмоль/л) и конъюгированного билирубина <= 0,3 мг% считаются нормальными. Вне неонатального периода существует большой секреторный резерв билирубина, предохраняющий от холестаза, при этом средняя продукция этого красителя из разрушенных эритроцитов составляет около 4 мг/кг массы тела/сутки, а способность секреции билирубина достигает 55 мг/кг массы тела/сутки.

В течение первых суток жизни уровень общего билирубина не должен превышать 5 мг%, а предел нормального повышения концентрации в неонатальном периоде составляет 12,9 мг% для доношенных новорожденных и 15 мг% для недоношенных детей, при этом концентрация связанного билирубина не должна превышать 1,5 -2 мг%.Предполагается, что клинические симптомы физиологической желтухи могут сохраняться не более 7-10 дней у доношенных новорожденных и 14 дней у недоношенных.

Первичные желчные кислоты образуются из холестерина в гепатоцитах. Вторичные желчные кислоты образуются при участии бактериальной флоры из первичных желчных кислот, не всасывающихся в подвздошной кишке (холевая кислота -> дезоксихолевая кислота, хенде-дезоксихолевая кислота -> литохолевая кислота). Общий уровень желчных кислот в сыворотке крови измеряют натощак (<5 мкмоль/л) и после еды (увеличение в 2-3 раза).

Метаболизм желчных кислот (ЖК) в периоде новорожденности характеризуется:

- нарушение резорбции в период смерти в подвздошной кишке,

- низкие значения печеночного клиренса из портального кровообращения (у здоровых новорожденных «повышены» сывороточные концентрации лихорадки),

- половина общего пула k. по сравнению со взрослыми,

- муфта к. в основном с таурином.

Определение желчных кислот является более чувствительным тестом для выявления холестазов, чем билирубин.Отсутствие желчных кислот в дуоденальном содержимом свидетельствует о закупорке желчных протоков. При функциональной желтухе, такой как болезнь Жильбера и Дубина-Джонсона, они показывают нормальные значения.

Часть твердой желчи (на долю которой приходится 2-3% массы желчи) подвергается кишечно-печеночной циркуляции). К ним относятся соли и желчные пигменты, холестерин. У здорового человека желчные кислоты, выделяемые с калом в течение дня, составляют около 20% их общего пула. Уробилиноген, являющийся продуктом бактериального метаболизма билирубина в кишечнике, резорбируется наполовину и через портальное кровообращение достигает печени, откуда вновь выделяется с желчью.Лишь небольшое количество уробилиногена достигает верхних отделов циркуляции и выводится через почки (у взрослых около 4 мг/сут).

Нет строгих ограничений на толерантность клеток печени к длительному холестазу. Считается, что особенно активная диагностика требуется в неонатальном и раннем младенческом периоде в связи с быстро прогрессирующими необратимыми деструктивными изменениями в печени и желчевыводящих путях. У грудных детей даже месяц холестаза может привести к билиарному циррозу.Недиагностированные метаболические заболевания, которые могут вызывать холестаз, вызывают у детей задержку психомоторного развития, которую во многих случаях можно предотвратить, например, с помощью соответствующей элиминационной диеты. У детей, особенно в младенческом возрасте, очень трудно дифференцировать внутри- и внепеченочный холестаз на основании биохимических нарушений. Обычно высокие (> 600 ЕД/л) концентрации ГГТФ и щелочной фосфатазы обнаруживаются при атрезии желчевыводящих путей и других случаях обструкции желчевыводящих путей, олигогироидизме внутрипеченочных желчных протоков, недостаточности α 1 -антитрипсина.Высокие концентрации щелочной фосфатазы и низкие ГГТП наблюдаются при прогрессирующем семейном холестазе и наследственных нарушениях синтеза желчных кислот. В то же время низкий или умеренно повышенный уровень вышеперечисленных ферментов обычно имеет место при заболеваниях, преимущественно поражающих гепатоциты, как, например, идиопатический неонатальный гепатит. Концентрации желчных кислот и конъюгированного билирубина также не особенно полезны в дифференциальной диагностике холестаза. При прогрессирующем семейном внутрипеченочном холестазе и синдромах врожденной внутрипеченочной обструкции желчевыводящих путей уровни желчных кислот значительно повышены, тогда как уровни билирубина повышены лишь незначительно.Высокий уровень трансаминаз может указывать на повреждение гепатоцитов. Для постановки окончательного диагноза обычно необходимы визуализирующая диагностика (УЗИ, КТ, МРТ, гепатобилиарная сцинтиграфия, холангиография) и гистопатологические исследования.

Дифференциальный диагноз холестаза включает множество заболеваний, которые в силу своей этиологии можно сгруппировать следующим образом: болезни обмена веществ, хромосомные аберрации (например, синдром Дауна), инфекции, токсемия, персистирующие внутрипеченочные холестазы, рецидивирующие внутрипеченочные холестезы и кистозная болезнь печени (Ч.Кароли, детская множественная кистозная болезнь), внепеченочные заболевания, другие причины (шок, гипоперфузия, пролиферативные заболевания, заболевания, связанные с кишечной непроходимостью или воспалением, неонатальная красная волчанка).

Метаболические заболевания

Нарушения обмена аминокислот:

- тирозинемия - преходящая неонатальная тирозинемия обычно разрешается спонтанно в течение первого месяца жизни; Тирозинемия I типа - характерен высокий уровень α-фетопротеина при практически нормальных показателях печеночных проб, диагноз основывается на наличии сукцинилацетоацетата и сукцинилацетона в сыворотке и моче, снижении активности фурнарилацетоацетатгидролазы в культуре фибробластов кожи.Улучшение может дать применение NTBC (ингибитор одного из ферментов пути деградации тирозина) и диета с ограничением фенилаланина, тирозина и метионина,

- метиоинемия.

Нарушения углеводного обмена:

- галактоземия - причиной может быть дефицит одного из трех ферментов, участвующих в метаболизме галактозы, наиболее частым является дефицит галактозо-1-фосфатуридилилтрансферазы, вызывающий наиболее тяжелую форму заболевания, так называемуюклассическая галактоземия. В клинической картине преобладают: симптомы поражения печени - гипербилирубинемия, геморрагический диатез, генерализованные отеки, расстройства ЦНС, инфекции, катаракта. Диагностика основана на определении активности ферментов эритроцитов. В основе лечения лежит элиминационная диета – строгая безмолочная диета. У диетических больных галактоземией обнаруживаются более высокие уровни метаболитов галактозы по сравнению со здоровыми людьми, что может быть обусловлено эндогенной продукцией токсических метаболитов и наличием галактозы в продуктах растительного происхождения.Помидоры, папайя и финики содержат более 10 мг этого сахара на 100 г,

- фруктоземия,

- нарушения накопления гликогена.

Нарушения липидного обмена:

- Болезнь Вольмана,

- Болезнь Гоше,

- Болезнь Нимана-Пика.

Нарушения обмена желчных кислот (вызванные дефицитом фермента расщепления 3β-гидроксистероиддегидрогеназы, 5β-дельта-4,3-оксостероиддегидрогеназы, 24,25-дигидроксихолатдегидрогеназы.На их долю приходится около 3-5% прогрессирующего внутрипеченочного холестаза, классифицируемого как «идиопатический». Для них характерны нормальные или низкие концентрации ч.в. в сыворотке наличие аномальных метаболитов лихорадки в моче нормальный уровень ГГТП, отсутствие кожного зуда, нарушение кишечного всасывания жиров. Раннее начало лечения урсодезоксихолевой кислотой (УДХК) может предотвратить цирроз печени.

Другие нарушения обмена веществ:

- муковисцидоз - в настоящее время у 5-10% детей старшего возраста и подростков развивается билиарный цирроз печени, сгущение желчи приводит к закупорке мелких желчных протоков.Лечение УДХК снижает вязкость желчи, улучшает отток желчи, благотворно влияет на внутривенный гомеостаз. Вышеупомянутое лечение рекомендуется всем больным с нарушением функции печени и желчевыводящих путей при течении основного заболевания,

- недостаточность α 1 -антитрипсина - α 1 -антитрипсин представляет собой гликопротеин, синтезируемый в печени, составляет около 80% α 1 -глобулина сыворотки крови и отвечает за 80-90% антипротеазной активности плазмы. Клиническая картина недостаточности обусловлена ​​дисбалансом протеазно-антипротеазной системы (эмфизема, флегмона, холестаз, цирроз печени).В сыворотке крови снижена концентрация α 1 -глобулина, в биоптате печени в цитоплазме определяются сферические включения, окрашивающиеся с PAS-положительным окрашиванием. α 1 -антитрипсин кодируется более чем 20 различными аллелями, лишь некоторые из которых связаны с образованием неактивных ингибиторов протеаз. Доступна диагностика фенотипа и генотипа, при этом наиболее распространенным генотипом, связанным с заболеванием, является гомозиготный генотип PiZ. Лишь у нескольких пациентов развивается цирроз, и трансплантация печени остается единственным эффективным методом лечения,


Мы загрузили отрывок из статьи выше, к которой вы можете получить полный доступ.

У меня есть код доступа

  • Для платного доступа к полному содержанию вышеуказанной статьи или ко всем статьям (в зависимости от выбранного варианта) необходимо ввести код.
  • Вводя код, вы принимаете содержание Правил и подтверждаете, что ознакомились с ними.
  • Чтобы купить код, воспользуйтесь одним из вариантов ниже.

Опция № 1

19 90 112

злотых я выбираю
  • Доступ к этой статье
  • доступ по 7 дней
  • 90 123

    полученный код необходимо ввести на странице статьи, на которую он был погашен

    Вариант № 2

    49 90 112

    злотых я выбираю
    • Доступ к этому и более 7000 статей
    • доступ по 30 дней
    • самый популярный вариант

    Опция № 3

    119 90 112

    злотых я выбираю
    • Доступ к этому и более 7000 статей
    • доступ по 90 дней
    • вы экономите 28 злотых
    .

    Последипломная медицина - Роль желчных кислот в развитии и лечении НАЖБП

    препарат. Моника Августин 1

    препарат. Петр Средски 2

    препарат. Марта Стаховска 3 9000 6

    др хаб. н.медицинский Михал Кукла 4

    Адрес для переписки: д-р хаб. доктор медицинских наук Михал Кукла, отделение гастроэнтерологии и гепатологии, Университетский клинический центр, ул. Медыкув 14, 40-752 Катовице; электронная почта: [email protected] office.onet.pl

    В статье обсуждается роль желчных кислот (ЖК - желчных кислот) в метаболизме глюкозы и липидов и их участие в регуляции энергообеспечения организма. Кроме того, были проанализированы результаты исследований, оценивающих влияние БА на развитие и прогрессирование неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП). Исследования показывают, что БА могут влиять на развитие и прогрессирование НАЖБП, но, с другой стороны, они могут способствовать регрессу изменений.Представлена ​​роль желчных кислот в активации ядерного рецептора FXR, цитоплазматического рецептора TGR5-G и других рецепторов, таких как CAR, PXR, влияющих на метаболические процессы и синтез тиреоидных гормонов. Существенным влиянием БА является непрямая активация рецепторов глюкагоноподобного пептида 1 (ГПП1), что значительно улучшает чувствительность к инсулину. Кроме того, в статье подчеркивается полезная роль урсодезоксихолевой кислоты (УДХК) при НАЖБП. Гепатопротекторный эффект и благоприятное влияние УДХК на углеводный обмен при одновременном отсутствии выраженных побочных эффектов делают ее безопасным для применения у больных НАЖБП.

    Введение

    Желчные кислоты играют важную роль в метаболизме липидов, глюкозы и поддержании энергетического гомеостаза. Они действуют через различные рецепторы, в основном цитоплазматический рецептор (GPBAR1 - рецептор желчной кислоты, связанный с G-белком, известный как TGR5) и ядерный фарнезоидный X-рецептор (FXR), которые экспрессируются в различных тканях и органах. В последнее время появляется все больше информации об их роли в развитии сахарного диабета 2 типа, ожирения и неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП). 1,2

    Неалкогольная жировая болезнь печени — хроническое заболевание, которым страдает 25–30% населения развитых стран. По мнению некоторых авторов, к 2020 г. она может стать основной причиной трансплантации печени. 3 Заболевание считается печеночным симптомом метаболического синдрома и охватывает широкий спектр нарушений - от простого стеатоза, до неалкогольного стеатогепатита (НАСГ), до цирроза печени, 3,4 с риском развития первичного рака печени ( ГЦК — гепатоцеллюлярная карцинома) на любой стадии НАЖБП независимо от стадии фиброза. 5

    Согласно современным данным, фармакологическое лечение НАЖБП очень ограничено, нет лекарств, одобренных Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов для ее лечения. В основном рекомендуется изменить образ жизни, низкокалорийную диету и умеренный рост ...

    .

    (PDF) Биосинтез желчных кислот и его регуляция

    После завершения конъюгации с глицином или таурином желчные кислоты

    выводятся из пероксисом в цитозоль. За транспорт отвечает специфический белок - перокси-

    , переносчик сомалийных желчных кислот. Активность этого белка

    , вероятно, не зависит от АТФ и от ионов

    , таких как натрий или калий. Таким образом, транспорт

    зависит только от концентрации конъюгированных желчных кислот

    внутри пероксисом [45].

    Конъюгированная желчная кислота

    удаляется из пероксисом в цитозоль и попадает в желчный пузырь.

    Их транспорт через мембрану гепатоцитов представляет собой процесс, требующий

    получения доли энергии, получаемой за счет разложения АТФ, по сравнению с

    , поскольку он протекает против градиента концентрации. Концентрация кислоты-

    желчных сов в желчи до 1000 раз выше, чем

    внутри гепатоцита. Основным белком

    в этом процессе является переносчик BSEP.Это Р-гликопротеин

    , принадлежащий к семейству переносчиков ABC, и характеризуется очень высокой специфичностью

    , поскольку он несет

    только конъюгированные желчные кислоты. Он также имеет

    АТФазную активность. Он экспрессируется почти исключительно в печени

    [1,43]. На его количество в клеточной мембране влияет концентрация желчных кислот в гепатоците. Они активируют транскрипцию

    , опосредованную фактором FXR. Действие BSEP

    также регулируется посттранскрипционно.Это относится к транс-

    -

    -порту молекул BSEP к мембране, а также к его

    -

    -активности (фосфорилирование с участием протеинкиназы С) [2].

    Дефицит BSEP может привести к холестазу. В такой ситуации

    увеличивает количество других транспортеров, которые в нормальных условиях присутствуют на поверхности гепатоцита

    в небольшом количестве. Это включает MRP2, 4 и

    Оста/б белки, выводящие желчные кислоты в большой круг кровообращения

    (рис.7) [10]. Белки Mrp3 и Mrp2 также играют роль в транспорте желчных кислот,

    , причем последние

    в основном участвуют в транспорте со-

    нугированного билирубина [1,31].

    summary

    За последние несколько лет метаболизм желчных кислот

    вызывает растущий интерес исследователей. Результатом

    стало открытие многих новых фактов о биосинтезе

    тезисов этих соединений. Однако многое еще предстоит прояснить

    .Прежде всего, современные знания о

    следует дополнить данными человека, поскольку до сих пор большая часть исследований касалась грызунов. Механизм внутриклеточного транспорта

    промежуточных метаболитов биосинтеза желчных кислот нуждается в более детальном выяснении.

    Также важно проверить активность отдельных ферментов -

    биосинтез желчных кислот в других органах, кроме печени

    . Это особенно верно для CYP7B1 и CYP27A1.

    Вышеизложенное также относится к не до конца изученному

    механизму транспорта оксистеролов, вырабатываемых в различных

    органах, например, в головной мозг, в печень. Подробное знание

    превращений желчных кислот может внести значительный вклад в выяснение молекулярной основы болезней

    , возникающих в результате нарушений метаболизма холестерина,

    , и в то же время позволить разработать новые лекарства, полезные для их лечения.

    СПАСИБО

    Автор благодарит проф. Леону Желевски за прочтение

    дешевой рукописи и любые критические замечания.

    piśmi Ennict Wo

    [1] Alrefai W.A., Gill R.K.: Транспортеры желчных кислот: структура, функция, ре-

    регулирование и патофизиологические последствия. фарм. рез., 2007; 24:

    1803–1823

    [2] Arrese M., Ananthanarayanan M.: Экспортный насос желчных солей: mo-

    Лекулярные свойства, функция и регулирование.Pugers Arch. - Евро. J.

    Physiol., 2007; 449: 123–131

    [3] Baes M., Hyughe S., Carmeliet P., Declercq P.E., Collen D., Mannaerts

    GP, Van Veldhoven P.P.: Инактивация пероксисомального многофункционального белка

    . 2 у мышей препятствует расщеплению не только 2-ме-

    тил-разветвленных жирных кислот и промежуточных желчных кислот, но также жирных кислот с очень длинной

    цепью. Дж. Биол. хим., 2000; 275: 16329–16336

    [4] Бьорхем И., Andersson U., Ellis E., Alvelius G., Ellegard L., Diczfalusy

    U., Sjovall J., Einarsson C.: От мозга к яйцам. Доказательства того, что конъюгация

    и омега-гидроксилирование важны для элиминации

    24S-гидроксихолестерола (церебростерола) у людей. Дж. Биол. Chem.,

    2001; 276: 37004–37010

    [5] Бьорхем И., Мини С.: Мозговой холестерин: долгая тайная жизнь за

    барьером. Артериосклероз. тромб. Васк. биол., 2004; 24: 806–815

    [6] Чанг Дж.Ю.: Регуляция синтеза желчных кислот: пути, ядерные ре-

    рецепторы и механизмы. Ж. Гепатология, 2004; 40: 539–551

    [7] Falany C.N., Fortinberry H., Leiter E.H., Barnes S.: Клонирование, экспрессия

    и хромосомная локализация желчных кислот печени мыши-КоА: a-

    минокислота N -ацилтрансфераза. J. Lipid Res., 1997; 38: 1139–1148

    [8] Ferdinandusse S., Denis S., Overmars H., Van Eeckhoudt L., Van

    Veldhoven P.P., Duran M., Wanders R.J., Baes M.: Изменения в развитии состава желчных кислот и конъюгации у мышей с одинарным и двойным нокаутом L- и D-бифункциональных белков

    . Дж. Биол. хим., 2005; 280:

    18658–18666

    [9] Ferdinandusse S., Houten S.M.: Пероксисомы и биосинтез желчных кислот

    sis. Биохим. Биофиз. акт., 2006; 1763: 1427–1440

    [10] Fiorucci S., Cipriani S., Baldelli F., Mencarelli A.: Активированные желчными кислотами

    рецепторы при лечении дислипидемии и родственных расстройств.

    Прог. Липид Рез., 2010; 49: 171–185

    [11] Garcia F.L., Szyperski T., Dyer J.H., Choinowski T., Seedorf U., Hauser

    H., Wuthrich K.: ЯМР-структура белка-носителя стеролов-2: импли-

    катионы для биологической роли. Дж. Мол. биол., 2000; 295: 595-603

    [12] Haapalainen A.M., van Aalten D.M., Merilainen G., Jalonen J.E.,

    Pirila P., Wierenga R.K., Hiltunen J.K., Glumoff T.: Кристаллическая структура

    лигандированного SCP-2 -подобный домен пероксисомального многофункционального фермента человека

    типа 2 at 1.разрешение 75 Å. Дж. Мол. биол., 2001; 313:

    1127-1138

    [13] Холл Э.А., Рен С., Хайлемон П.Б., Родригес-Агудо Д., Редфорд К.,

    Маркес Д., Канг Д., Гил Г., Пандак В.М.: Обнаружение стероидогенного острого регуляторного белка StAR

    в клетках печени человека. Биохим.

    Биофиз. акт., 2005; 1733: 111–119

    [14] Hunt M.C., Solaas K., Kase B.F., Alexson S.E.: Характеристика

    ацил-КоА-тиоэстеразы, которая функционирует как основной регулятор метаболизма перо-

    ксисомальных липидов.Дж. Биол. хим., 2002; 277: 1128–1138

    [15] Infante J.P., Tschanz C.L., Shaw N., Michaud A.L., Lawrence P.,

    Brenna J.T.: Мыши с нокаутом ацил-КоА-оксидазы с прямой цепью накапливают

    с чрезвычайно длинной цепью жирные кислоты из а-линоленовой кислоты: доказательства неконтролируемой кинетики ферментов карусельного типа при заболеваниях пероксисомального бета-

    окисления. мотылек Жене. Метаб., 2002; 75: 108–119

    [16] Karam W., Chiang J.Y.: Экспрессия и очистка хо-

    лестерол-7а-гидроксилазы человека в Escherichia coli.J. Lipid Res., 1994; 35:

    1222-1231

    [17] Кольш Х., Лутьоханн Д., Йессен Ф., Попп Дж., Хентшель Ф., Келемен

    П., Шмитц С., Майер В., Хеун Р.: Варианты CYP46A1 влияют на риск развития болезни Альцгеймера и метаболизм холестерина в головном мозге. Евро.

    Психиатрия, 2009; 24: 183–190

    [18] Lee W.H., Lukacik P., Guo K., Ugochukwu E., Kavanagh K.L., Marsden

    B., Oppermann U.: Взаимосвязь структура-активность оксидоредуктаз типа AKR-

    человека участвует в синтезе желчных кислот: AKR1D1 и

    AKR1C4.мотылек Cell Endocrinol., 2009; 301: 199-204

    [19] Lloyd M.D., Darley D.J., Wierzbicki A.S., Threadgill M.D.: a-

    метилацил-КоА рацемаза - «неизвестный» метаболический фермент занимает центральное место. ФЭБС Дж., 2008; 275: 1089–1102

    Гебановска А. - Биосинтез желчных кислот и его регуляция

    553

    - - - - -

    .90 000 липидов ® ★ МОЙ МИР ★ ®

    Выдержка из документа:

    а) синтезируемые в печени из холестерина - первичные желчные кислоты:

    - хенодезоксихолевая кислота

    б) синтез из холестерина:

    - 7α-гидроксилирование - катализируется 7α-гидроксилазой - микросомальным ферментом, требующим кислорода, НАДФН и цитохромом Р-450 - фермент представляет собой монооксигеназу, требующую витамина С

    - Образуется 3α,7α-дигидроксихолест-5-ен, гидроксильная группа которого при С3 окисляется до кетогруппы, а двойная связь перемещается с 5-6 на 4-5

    - Образуется 7α-гидроксихолест-4-ен-3-он

    - введена ОН-группа при С12 (холевая кислота, в синтезе хенодезоксихолевой кислоты эта стадия не протекает)

    - кольцо В становится насыщенным - восстановление связи С=С 4-5

    - кетоновая группа С3 превращается в ОН-группу

    - гидроксилирование по С26 и последующее окисление этой группы до кислотной группы

    - гидроксилирование по С24 и окисление

    - отсоединение пропионил-S-КоА - укорочение боковой цепи на 3 атома углерода

    в) образующиеся желчные кислоты конъюгируют с глицином и таурином лизосомальной ацилтрансферазой; повышает их растворимость; образуются гликохолат и таурохолат.

    г) в желчи человека больше кислот связано с глицином (глико: тауро - 3:1)

    д) в кишечнике первичные кислоты превращаются во вторичные кислоты:

    - 7α-дегидроксилирование и деконъюгация

    - холевая кислота превращается в дезоксихолевую кислоту

    - хенодезоксихолевая кислота превращается в литохолевую кислоту

    е) регуляция 7α-гидроксилазы:

    - ингибируется желчными кислотами

    - холестерин увеличивает свой синтез

    - активен в фосфорилированной форме

    ж) кишечно-печеночная циркуляция:

    - общее количество желчных кислот в организме: 3-5 г (в среднем 4 г)

    - этот пул проходит через кишечник 6-10 раз в сутки

    - 97-99% желчных кислот, секретируемых в желчь, резорбируется в подвздошной кишке как в виде первичных, так и вторичных кислот - это осуществляется с участием мембранного белка IBAT (транспортер подвздошных желчных кислот)

    - литохолевая кислота резорбируется в меньших количествах в виде менее растворимого вещества

    - поглощенные кислоты возвращаются в печень с кровью воротной вены, там снова выделяются в желчь

    - 1-2-3% выделяемых в кишечник желчных кислот не всасывается и выводится с калом в виде кислых стеролов (0,3-0,4 г в сутки) - это основной путь выведения холестерина из организма

    - из-за такой небольшой суточной потери желчных кислот и низкий синтез в печени - достигает 0,3-0,4 г в сутки

    - эмульгирование липидов - увеличение поверхности контакта липидов с водой, что облегчает липазное переваривание всего жира



    Поисковая система

    Связанные страницы:
    Day VI, ® ★ My World ★ ® - ๑๑๑๑๑๑๑๑๑๑๑๑๑๑๑๑๑๑๑๑, ® ★ Диетология ★ ® ▬▬▬
    Салат, ® ★ My World ★ ® - ๑๑๑๑๑๑๑๑๑๑๑๑๑๑๑๑๑๑๑๑, ® ★ Диетология ★ ® ▬▬▬▬
    Forszmak, ® ★ My World ★ ® - ๑๑๑๑๑๑๑๑๑๑๑๑๑๑๑๑๑๑๑๑, ® ★ Диетология ★ ® ▬▬▬
    Kohlrabi, ® ★ My World ★ ® - ๑๑๑๑๑๑๑๑๑๑๑๑๑๑๑๑๑๑๑๑, ® ★ Питание ★ ® ▬▬
    Gazpach4, ® ★ My World эй ® ๑๑๑๑๑๑๑๑๑๑๑๑๑๑๑๑๑๑๑๑ ® ★ ★ ★ ★ ★ ★ DietEtics ★ ® ▬▬▬
    Блины, ® ★ My World ★ ® - ๑๑๑๑๑๑๑๑๑๑๑๑๑๑๑๑๑๑๑๑, ® ★ Диетология ★ ® ▬▬
    Majonez, ® ★ My World ★ ® - ๑๑๑๑๑๑๑๑๑๑๑๑๑๑๑๑๑๑๑๑, ® ★ Диетология ★ ® ® ▬▬▬▬
    Dairy, ★ Мой мир ★ ® - ๑๑๑๑๑๑๑๑๑๑๑๑๑๑๑๑๑๑๑๑, ® ★ Диетология ★ ® ▬▬▬▬▬
    мясо, ® ★ My World ★ ® - ๑๑๑๑๑๑๑๑๑๑๑๑๑๑๑๑๑๑๑๑, ® ★ Nutrition ★ ® ▬▬▬▬▬▬
    Shorba , ® ★ My World ★ ® - ๑๑๑๑๑๑๑๑๑๑๑๑๑๑๑๑๑๑๑๑, ® ★ Диетология ★ ® ▬▬▬▬▬
    ЦИТА ๑๑๑๑๑๑๑๑๑๑๑๑๑๑๑๑๑๑๑๑, ® ★ Диетология ★ ® ▬▬▬▬▬▬
    Leczo, ® ★ My World ★ ® - ๑๑๑๑๑๑๑๑๑๑๑๑๑๑๑๑๑๑๑๑, ® ★ Питание ★ ® ▬▬▬▬▬▬
    Chicken1, ® ★ My World ★ ® - ๑๑๑๑๑๑๑๑๑๑๑๑๑๑๑๑๑๑๑๑, ® ★ Диета ★ ® ▬▬▬
    Салат 1, ® ★ My World ★ ® - ๑๑๑๑๑๑๑๑๑๑๑๑๑๑๑๑๑๑๑๑, ® ★ Диетология ★ ® ▬▬
    Blackberry, ® ★ My World ★ ® - ๑๑๑๑๑๑๑๑๑๑๑๑๑๑๑๑๑๑๑๑, ® ★ Диетология ★ ® ▬▬▬
    Soup2, ® ★ Мой мир ★ ® - ๑๑๑๑๑๑๑๑๑๑๑๑๑๑๑๑๑๑๑๑, ® ★ Диетология ★ ® ▬▬▬▬▬▬
    о диете, ® ★ My World ★ ® - ๑๑๑๑๑๑๑๑๑๑๑๑๑๑๑๑๑๑๑๑, ® ★ Диетология ★ ® ▬▬▬
    Okroszk1, ® ★ My World ★ ® - ๑๑๑๑๑๑๑๑๑๑๑๑๑๑๑๑๑๑๑๑, ® ★ ДИЕТИКА ★ ® ▬▬▬

    еще похожие страницы

    .

    Смотрите также